清熱散結(jié)益氣滋陰法治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變的臨床觀察＊

王 磊，秦靈靈，婁錫恩，王 銳，劉美靜，盧雯玲，方 心，劉銅華

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 北京100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)科技處 北京100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)教育部中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)重點實驗室 北京100029）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿?。―M）常見的慢性并發(fā)癥之一，起病隱匿，癥狀持續(xù)時間長，發(fā)病機制復(fù)雜、多元化，?？衫奂案杏X神經(jīng)和運動神經(jīng)，產(chǎn)生感覺障礙及運動障礙，致殘率較高。嚴(yán)重降低了糖尿病患者的生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，約25%的糖尿病前期和30%的糖尿病病人有對稱性遠端周圍神經(jīng)病[1]。因此，探索更有效的治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的方法是人們共同關(guān)心的熱點問題。

當(dāng)今，中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床及實驗研究不斷深入，并取得了較大進展。臨床治療糖尿病周圍神經(jīng)病變較常用的治療方法有益氣、養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、溫陽、益腎等[2-4]。筆者導(dǎo)師多年臨床實踐發(fā)現(xiàn)，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者很多存在肝失疏泄、肝郁化熱，導(dǎo)致熱、郁、結(jié)并存。本研究從肝出發(fā)，通過解決熱郁結(jié)入手治療糖尿病周圍神經(jīng)病變。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病神經(jīng)病變的復(fù)雜機制中，維生素代謝通路里的血清25（OH）D3水平低下是DPN的獨立危險因素[5]。而中醫(yī)藥對此研究較少。本研究則以血清25（OH）D3為重要的檢測指標(biāo)。筆者導(dǎo)師在臨床以清熱散結(jié)、益氣滋陰之法治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變，取得較好療效。該研究觀察了在中醫(yī)清熱散結(jié)、益氣滋陰之法干預(yù)下，糖尿病性周圍神經(jīng)病變患者的癥狀、糖脂水平、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、C反應(yīng)蛋白的變化，同時探索了該法對25（OH）D3的的影響，報告如下：

表1 兩組治療前后臨床癥狀積分比較

1 臨床資料

1.1 病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①采用WHO疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999年）確診為2型糖尿?。―M）的患者。②在診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變。③臨床癥狀和體征與糖尿病性周圍神經(jīng)病變的表現(xiàn)相符。④踝或膝反射異常；針刺痛覺異常；振動覺異常；壓力覺異常。以上4項中任1項異常則診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變。⑤排除其他疾病引起的神經(jīng)病變，如頸腰椎病變、腦梗死、嚴(yán)重肝腎疾病等[6]。研究已通過倫理委員會論證，每位符合標(biāo)準(zhǔn)患者均簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并糖尿病急性并發(fā)癥者；②合并糖尿病肢體壞疽者；③合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；④其他疾病引起的神經(jīng)病變者；⑤不能按計劃治療的患者。

1.2 一般資料

全部糖尿病周圍神經(jīng)病變病例80例，均來自我院2016-2017年的門診和病房。將其隨機分為治療組40例和對照組40例。治療組中年齡最大者70歲，最小者34歲；其中男性22例，女性18例；發(fā)現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變病程1-15年；并發(fā)高血壓者16例，并發(fā)冠心病者12例，并發(fā)糖尿病腎病者7例，并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變者19例。對照組中年齡最大者69歲，最小者35歲；其中男性21例，女性19例；發(fā)現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變病程1-16年；并發(fā)高血壓者14例，并發(fā)冠心病者10例，并發(fā)糖尿病腎病者6例，并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變者17例。兩組病例在年齡、性別、病程方面無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 觀察方法

所有患者均進行糖尿病教育，實施個體化的飲食及運動方案，維持原有口服降糖藥或胰島素、降壓等西醫(yī)基礎(chǔ)治療。2周后對照組給予依帕司他膠囊50 mg日三次口服。治療組給予清熱散結(jié)、益氣滋陰中藥治療，組方如下：夏枯草30 g、番石榴葉30 g、三白草15 g、人參8 g、女貞子15 g。上方藥加水適量，每次水煎取汁200 mL，日1劑，早晚2次飯前30 min溫服。4周為一個療程，觀察8周。

2.2 觀察指標(biāo)

安全性監(jiān)測；主要臨床癥狀的改善情況；一般指標(biāo)：空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白；甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定25-羥維生素D3水平；采用Keypoint肌電圖儀測定感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

2.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計分析系統(tǒng)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用X2檢驗；計量資料用t檢驗。P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照中國中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病專業(yè)委員會療效標(biāo)準(zhǔn)[7]及國家藥品食品監(jiān)督管理局《新藥糖尿病(消渴病)臨床研究指導(dǎo)原則》[8]結(jié)合神經(jīng)電生理檢測值的改善制定：①顯效：癥狀體征明顯減輕，癥狀資料積分下降大于50%或/和神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高大于5 m/s；②有效：癥狀體征有所減輕，癥狀資料積分下降大于30%或/和神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高3-5 m/s者；③無效：癥狀體征無減輕，癥狀資料積分下降小于30%或/和神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高小于3 m/s者。

3 結(jié)果

3.1 主要臨床癥狀的改善情況，見表1

經(jīng)統(tǒng)計，在糖尿病周圍神經(jīng)病變所具備的臨床癥狀方面，治療組與對照組較治療前均有不同程度改善，組內(nèi)比較具有顯著性差異（P<0.01），與對照組比較，治療組癥狀改善更明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示治療組在改善臨床癥狀方面具有一定的優(yōu)勢。

3.2 兩組治療前后實驗室指標(biāo)監(jiān)測情況

3.2.1 兩組治療前后糖、脂代謝的情況，見表2

糖尿病周圍神經(jīng)病變常伴隨脂代謝紊亂及炎性改變。該研究結(jié)果顯示，較治療前，對照組和治療組的空腹血糖和餐后血糖水平均不同程度降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其中治療組的餐后血糖較對照組改善更為明顯（P<0.01）。兩組糖化血紅蛋白水平較治療前均無統(tǒng)計學(xué)意義，但已經(jīng)顯示出降低趨勢，可能與觀察時間較短有關(guān)。在血脂TG、TC、HDLC、LDL-C方面，組內(nèi)比較，對照組無明顯變化；治療組的TC、LDL-C水平有所下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），組間比較，亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組的CRP水平均有所下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與對照組比較，治療組CRP下降更明顯（P<0.05）。

表2 兩組治療前后糖、脂代謝情況比較

3.2.2 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較，見表3

表3 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（m/s）

與治療前相比，對照組與治療組患者的運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均得到改善，其中正中神經(jīng)改善更為明顯（P<0.01）。兩組相比較，無統(tǒng)計學(xué)差異。

3.2.3 兩組治療前后25（OH）D3水平比較，見表4

表4 兩組治療前后25（OH）D3水平比較（nmmol/L）

治療前對照組和治療組患者25（OH）D3水平均較低。治療后，兩組的25（OH）D3水平得到明顯提升，差異顯著（P<0.01）。且與對照組比較，治療組25（OH）D3水平改善更明顯，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。

3.3 兩組治療前后臨床療效比較，見表5

表5 兩組治療前后臨床療效比較

經(jīng)治療，對照組顯效者7例，有效24例，無效9例，總有效率77.5%；治療組顯效者11例，有效25例，無效4例，總有效率90.0%。兩組總有效率具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）?？偙碇蟹治隹梢钥闯?，兩組的有效患者數(shù)相當(dāng)，約為60%，總有效率的差異集中體現(xiàn)在顯效的患者數(shù)量上，因此，治療組較對照組臨床療效具有數(shù)量優(yōu)勢的同時，在療效質(zhì)量上的提升更具意義。

4 討論

糖尿病性周圍神經(jīng)病變（DPN）起病隱匿，DPN早期癥狀以感覺障礙為主，但在臨床癥狀出現(xiàn)前，電生理檢查往往呈運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)均有累及。臨床呈對稱性疼痛和感覺異常，下肢癥狀較上肢多見。感覺異常有麻木、冷熱、蟻行、蟲爬、觸電樣甚至刀割樣疼。DPN引起的下肢感覺異常多引起下肢潰爛，嚴(yán)重者可致截肢，極大地降低了患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會造成巨大的負擔(dān)。由于對DPN的發(fā)病機制尚未完全明確，目前，臨床上對DPN的治療仍以控制血糖和對癥治療為主，尚無逆轉(zhuǎn)DPN進展的治療方法。過去學(xué)者對DPN發(fā)病機制的研究主要在長期高血糖癥刺激導(dǎo)致的代謝紊亂方面。這些代謝通路包括多元醇通路、蛋白激酶C通路、己糖胺通路及糖基化終末產(chǎn)物堆積。信號通路的異常打破了細胞內(nèi)線粒體的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致活性氧自由基積聚。活性氧自由基的增加又與炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元損傷密切相關(guān)。最近幾年，一些新機制被發(fā)現(xiàn)，其中包括神經(jīng)營養(yǎng)不足、脂代謝、胰島素抵抗、生長因子、血流變學(xué)異常、維生素代謝異常等。這些因素直接或間接參與和影響了代謝通路[9]。循環(huán)障礙方面包括微小血管結(jié)構(gòu)功能異常、血管活性因子改變、血流變異常。氧化應(yīng)激方面以清除自由基、提高抗氧化能力等保護神經(jīng)細胞為主。而神經(jīng)營養(yǎng)營養(yǎng)障礙方面，神經(jīng)營養(yǎng)因子的中醫(yī)藥研究較多，因其主要與雪旺細胞的合成和凋亡相關(guān)[4]。

有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D對機體糖代謝以及神經(jīng)細胞具有調(diào)節(jié)作用。當(dāng)糖尿病患者維生素D缺乏時可致糖代謝異常，從而致使神經(jīng)細胞功能受到損害，加重或促進糖尿病周圍神經(jīng)病變[10]。而25（OH）D3是維生素D在體內(nèi)存在的主要形式，可反應(yīng)機體維生素D的水平。新近研究發(fā)現(xiàn)，單純糖尿病患者和糖尿病合并周圍神經(jīng)病變患者的25（OH）D3水平相比，后者更低[11]。血清25（OH）D3水平低下是DPN的獨立危險因素。

中醫(yī)歷代醫(yī)家多將DPN歸屬為“筋痹”“脈痹”“痿證”“血痹”等范疇。中醫(yī)對DPN的辨證大致分為氣血、臟腑、六經(jīng)等，主要論治原則多為從脾論治、從腎論治、從氣血論治、從瘀論治、從痰論治、從濕論治、從六經(jīng)論治等，以健脾運脾、補氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)、化痰祛瘀、利濕化濕之法，采用中藥內(nèi)服與中藥足浴、按摩、針灸等措施相結(jié)合的治療方法。張熙芮等[12]臨床多應(yīng)用運脾和絡(luò)法治療DPN，認(rèn)為DPN的病機是脾氣虧虛，瘀濁阻絡(luò)。脾虛運化水谷無力，則精微物質(zhì)不能充達四肢肌肉筋脈，則表現(xiàn)為四肢萎軟無力、麻木等。許公平從氣血角度認(rèn)為糖尿病日久，或氣虛不能統(tǒng)血；或陰虛血熱，虛熱與血搏結(jié)；正氣衰而脾腎虛，或痰濕瘀膠結(jié)阻塞脈絡(luò)，又久病入絡(luò)以致經(jīng)脈不利、氣血陰陽失和。因此多從氣虛血瘀，陽虛血瘀、陰虛血瘀，濕瘀阻絡(luò)辨治DPN[13]。也有學(xué)者考慮糖尿病周圍神經(jīng)病變涉及氣虛、肝腎虧虛等，在此辨證基礎(chǔ)上配合西藥，療效較好[3]。另有專家[4]堅持血瘀證貫穿始終，將糖尿病周圍神經(jīng)病變分為肝腎陰虛兼血瘀、脾腎氣虛兼血瘀、脾腎陽虛兼血瘀、肝脾腎俱虧兼血瘀4種證型。涉及肝脾腎三臟。針對以上病機，辨證論治，取得較好療效。韓李燕[14]從經(jīng)絡(luò)角度辨證論治，闡述DPN是一個逐步發(fā)展的慢性病理過程，消渴病久治不愈，使正氣耗傷，脈絡(luò)空虛，正虛邪湊，外邪乘虛入中經(jīng)絡(luò)，脈絡(luò)痹阻；或痰凝、血瘀、陰虛、陽虛致使脈絡(luò)澀滯、脈絡(luò)失于溫煦。吳瑤等[15]認(rèn)為糖尿病性周圍神經(jīng)病變涉及部位廣，損及臟腑常為兩臟甚至多臟，非單獨一臟，實為全身性疾病，與傷寒論六經(jīng)辨證體系相適應(yīng)。糖尿病周圍神經(jīng)病變的病程發(fā)展與六經(jīng)病的演變息息相關(guān)。尤其六經(jīng)病變證，常具有表里相兼、虛實夾雜、寒熱錯雜的特點，與糖尿病周圍神經(jīng)病變特點更契合。如臨床運用干姜黃連黃芩人參湯合當(dāng)歸四逆湯治療中重度糖尿病周圍神經(jīng)病變?nèi)〉昧肆己眯Ч?。?dǎo)師在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變早期，常存在肝熱，肝失疏泄，經(jīng)絡(luò)血脈郁結(jié)，傷氣傷陰，日久及腎。針對早期糖尿病周圍神經(jīng)病變的四診特點，臨床以“肝主筋脈”“肝藏血”為依據(jù)，從肝論治，采用清肝熱、散經(jīng)脈郁結(jié)、益氣滋陰之法，方選夏枯草、番石榴葉、翻白草、女貞子及人參五味藥。

方中夏枯草為君藥，《得配本草》載夏枯草曰“微辛、微苦，氣寒。入足厥陰經(jīng)氣分。解陰中郁結(jié)之熱，通血脈凝滯之氣”，《本草思辨錄》云夏枯草“或謂察純陽之氣，或謂察純陰之性”具有調(diào)和陰陽之功?！兜崮媳静荨罚骸办罡物L(fēng)，行經(jīng)絡(luò)，行肝氣，開肝郁，止筋骨疼痛”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究夏枯草具有降糖、降壓、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等功效[16]。

臣藥番石榴葉、翻白草為民間地方藥材。其中番石榴葉味甘、澀，性平，是番桃果木之葉，具有甘平養(yǎng)胃，生津止渴，斂澀固陰之效，民間用其代茶飲。有研究發(fā)現(xiàn)[17]其對正常人及糖尿病患者有確切降糖作用，并能夠降脂降壓，改善供血等。翻白草味甘、辛，性寒，歸肺、膀胱經(jīng)，主產(chǎn)于中國東南地區(qū)，具有清熱解毒、利水消腫的功效。其辛可散，甘可緩，寒可清，針對經(jīng)脈郁滯具有良好效果?，F(xiàn)代藥理研究，它具有抑制醛糖還原酶的作用，多糖降糖效果明顯[18］，能夠增強超氧化物歧化酶的活力，降低丙二醇下降等。

佐藥人參、女貞子益氣養(yǎng)陰、生津止渴。人參甘微苦，溫，入脾、肺經(jīng)，具有大補元氣，固脫生津之效，主治虛勞，消渴及氣血津液不足之證。《主治秘要》謂之可“補元氣，止瀉，生津液”，《藥性論》述其“主五臟氣不足，五勞七傷，虛損瘦弱”，故佐以人參益氣、補中、生津。女貞子味甘，苦，性涼。歸肝、腎經(jīng)，可滋補肝腎。《景岳全書》云“能養(yǎng)陰氣，平陰火，解煩熱骨蒸，止虛汗消渴”，《本草崇原》謂其“察三陰之氣，歲寒燥守，因以為名。味苦性寒，得少陰腎水之氣也。凌冬不凋，得少陰君火之氣也。作蠟堅白，得太陰肺金之氣也。結(jié)實而園，和太陰脾土之氣也。四季常青，得厥陰肝木之氣也。女貞屬三陰而察五臟五行之氣，故主補中，安五臟也”。是故女貞一味是益腎養(yǎng)陰之良藥。

綜觀全方，夏枯草作為君藥，清熱散郁結(jié)，而番石榴葉、三白草養(yǎng)陰生津、清熱解毒，人參、女貞子益氣養(yǎng)陰、生津止渴，全方共奏清熱散結(jié)、益氣滋陰之效。中醫(yī)辨證結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，中西互參，契合早期糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要病機特點。全方藥性平和，緊抓病機，涼溫并用，標(biāo)本兼顧，清補兼施。

通過該研究發(fā)現(xiàn)運用清熱散結(jié)、益氣養(yǎng)陰法干預(yù)糖尿病性周圍神經(jīng)病變患者后，相比西藥對照組，治療組能夠改善糖尿病性周圍神經(jīng)病變主要臨床癥狀、提高感覺神經(jīng)及運動神經(jīng)的傳導(dǎo)速度、改善糖脂代謝、降低超敏C反應(yīng)蛋白，升高25（OH）D3水平。臨床療效較好。

由此分析，清熱散結(jié)、益氣養(yǎng)陰法可能能夠通過調(diào)整糖脂代謝、改善炎癥反應(yīng)、維生素代謝等途徑改善DPN。該法可作為臨床治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變有效方法之一，值得推廣。但其確切的作用靶點有待進一步探索。