代謝手術(shù)在糖尿病患者中的應(yīng)用

喻寶文，葉山東

[1.安徽醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，合肥 230032;2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)內(nèi)分泌科]

糖尿病作為一種全球性的公眾健康問題在世界范圍內(nèi)流行，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟第八次會議的數(shù)據(jù)顯示，目前全球糖尿病患者約4.25億，每十一個人就有一個糖尿病患者，其中四分之三的糖尿病患者處于工作年齡(3.27億)，這在某種程度對社會的發(fā)展造成一定影響。我國作為目前糖尿病人數(shù)最多的國家，成人糖尿病患病率10%左右，糖尿病患者超過1億。另根據(jù)世界健康組織數(shù)據(jù)，截止2015年，成人超重人數(shù)達23億，肥胖人數(shù)超7億。中國肥胖人口超過1億，已躍居全球首位。與此同時，各種研究均表明肥胖大大增加了糖尿病患病風(fēng)險。本文旨在說明手術(shù)治療糖尿病的適應(yīng)證及方法，并闡述了其相關(guān)機制及影響因素。

1 糖尿病發(fā)病機制及高危因素

糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，一般分為1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)以及特殊類型糖尿病。T1DM絕大多數(shù)為自身免疫性疾病，遺傳與環(huán)境因素共同參與其發(fā)生，其中，HLA基因在遺傳機制中起到了主要作用，另在90%新診斷的T1DM患者血清中存在針對胰島β細胞的抗體。T2DM是多基因遺傳性疾病，由遺傳與環(huán)境共同作用促發(fā)，其發(fā)生發(fā)展多數(shù)由于胰島素抵抗繼而導(dǎo)致β細胞功能缺陷，其也與胰島α細胞功能異常以及胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)分泌缺陷相關(guān)。T2DM的高危因素較多，主要有高血壓，肥胖，不健康生活方式和糖尿病家族史等。

2 糖尿病的代謝手術(shù)治療

糖尿病基本的降血糖治療主要包括教育、飲食、運動、藥物(胰島素、GLP-1受體激動劑和口服降糖藥等)和血糖監(jiān)測等。其他一些治療手段如干細胞、基因修飾、免疫調(diào)節(jié)和胰島移植等也在研究和探索中。手術(shù)治療是近年來逐漸被重視和推薦的方法之一，可以較好地使糖尿病得以緩解，同時減少抗糖尿病藥物的使用。

2.1 代謝手術(shù)簡介 手術(shù)是治療嚴(yán)重肥胖及T2DM的有力手段之一，一般稱代謝手術(shù)或減重手術(shù)。糖尿病的手術(shù)治療一般是通過胃腸道的代謝手術(shù)改變機體的一些解剖結(jié)構(gòu)，繼而改變生理功能，例如Roux-en-Y胃轉(zhuǎn)流手術(shù)(RYGB)和通過十二指腸開關(guān)實現(xiàn)的膽胰分流術(shù)(DS)。有些手術(shù)則可能不包含小腸的切除，例如袖狀胃切除術(shù)(SG)。一般來說，前者相較于后者可產(chǎn)生更好的減重效果以及糖尿病緩解程度。另外，近年來也有一些新的手術(shù)方法開始應(yīng)用于臨床。

第二屆糖尿病手術(shù)峰會(DSS-Ⅱ)及美國糖尿病協(xié)會(ADA)等指南推薦代謝手術(shù)用于患有T2DM的超重患者，如體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥40 kg/m2(三級肥胖)，而無論其血糖控制情況及降血糖方案的復(fù)雜程度；或者用于BMI在35～39.9 kg/m2(二級肥胖)的患者，其通過良好的生活方式及藥物治療仍無法可控制血糖，可考慮進行手術(shù)治療；另外也可用于BMI在30～34.9 kg/m2的患者(經(jīng)強化的口服及注射藥物治療仍無法達到理想血糖控制的患者[1])。

2.2 主要手術(shù)類型 目前代謝手術(shù)治療最常用的主要有以下4種：膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)(BPD)、Roux-en-Y胃轉(zhuǎn)流術(shù)(RYGB)、袖狀胃切除術(shù)(SG)、可調(diào)式胃束帶成形術(shù)(LAGB)，上述4種基本的手術(shù)方式也可針對不同個體進行一定的改良。

LAGB是利用硅酮帶環(huán)繞將胃的有效容積變小，限制食物攝入。RYGB則是設(shè)置胃袋并使遠端胃曠置，再通過腸腸吻合實現(xiàn)胃腸連續(xù)性的重建使食物繞過十二指腸及近端小腸[2]。SG則基于胃大部切除術(shù)，從距幽門2～8 cm的地方開始進行切除。術(shù)后體質(zhì)量下降和代謝明顯改善，是較廣泛使用的一種手術(shù)方法。BPD首先進行胃切除術(shù)，再將剩余的胃與小腸遠端吻合，膽胰支與回盲瓣近側(cè)盲腸相連，將膽胰液轉(zhuǎn)流至回腸，減弱消化吸收。

目前研究顯示手術(shù)減重效果及糖尿病緩解效果程度依次為BPD>RYGB>SG>LAGB[3]。另外，還有一些其他的手術(shù)類型如十二指腸改道術(shù)(DJB)，包括十二指腸空腸繞道、十二指腸空腸旁路術(shù)、單一吻合口胃轉(zhuǎn)流術(shù)(OAGB)。

上述手術(shù)的主要術(shù)后并發(fā)癥表現(xiàn)在生理和機械動力學(xué)方面，前者包括傾倒綜合征、慢性營養(yǎng)不良、骨密度的下降、腎結(jié)石和膽結(jié)石等，后者包括腹部疼痛、吻合口處的狹窄等[2-3]。

3 手術(shù)治療糖尿病的機制

熱量攝入減少及體質(zhì)量下降：目前研究表明手術(shù)效果主要是通過體質(zhì)量下降來實現(xiàn)的，其手術(shù)后主要變化為，胃腸道解剖結(jié)構(gòu)上的重塑導(dǎo)致的吸收減少，餐后產(chǎn)熱作用增加，下丘腦相對于飲食習(xí)慣、能量平衡、飲食規(guī)律、食物喜好、食物類型等方面的神經(jīng)回路的調(diào)整，以及腦腸信號通路的改變，進一步減少卡路里的攝入，達到減重的效果[2,4-5]。但該機制不能完全解釋患者手術(shù)后代謝的改善先于體質(zhì)量的下降和能量攝入的改變。

胃腸道激素及酶的變化：2型糖尿病患者GLP-1的分泌及作用降低，大量臨床試驗發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者代謝手術(shù)后餐后GLP-1分泌顯著提高，同時伴隨著胰島素峰升高以及饑餓素的降低。GlP-1可以改善胰島β細胞胰島功能并有效抑制胰島α細胞功能等，進而改善糖代謝。研究表明涉及十二指腸切除的手術(shù)，可改變胃腸道激素的生理性應(yīng)答及相關(guān)酶(如胰高血糖素，腸促胰酶肽等)的分泌，加速了胃排空，繼而當(dāng)未完全消化的食物大量快速通過胃腸道遠端時，刺激了GLP-1以及YY肽的大量釋放，起到了降血糖作用[6]。

“抗腸降糖素”激素(前腸假設(shè))：現(xiàn)有假設(shè)認為在食物通過近端小腸時，會刺激分泌致糖尿病的“抗腸降糖素”激素，而旁路手術(shù)改變了食物的路徑可以減少這種激素的釋放，由此而提高腸降血糖作用[5]。

膽汁酸學(xué)說：有研究認為膽汁酸(BA)通過或不通過法尼酯X受體(FXR)及G蛋白偶聯(lián)受體有效調(diào)節(jié)體內(nèi)能量平衡，肝糖原合成及新陳代謝，促進GLP-1及GIP的分泌[7-8]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者的循環(huán)BA水平明顯提高，并伴隨著糖耐量的改善[9]。

其他機制：有研究報告DJB手術(shù)可減輕滅活NLRP3炎性體(NLPRP3)滲透入巨噬細胞，減輕炎性反應(yīng)，改善胰島β細胞功能[10]。其他可能涉及的機制包括如胰島素敏感性改善，胃腸道菌群的改變和棕色脂肪組織的代謝調(diào)節(jié)改變等[4]。

4 手術(shù)治療效果的影響因素

最近的一個臨床試驗觀察了兩組獨立的BMI群體(分別為<35 kg/m2和>35 kg/m2)，最終結(jié)果表明兩組的糖尿病緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示基礎(chǔ)的BMI對術(shù)后糖尿病的緩解沒有決定性影響。有報告術(shù)前糖尿病病程越長，血糖控制越差的患者手術(shù)后糖尿病緩解率越低，相反，糖尿病病史<8年且空腹血糖相對低的患者術(shù)后預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率較低[11]。手術(shù)后，加以藥物的輔助補充可以使手術(shù)后代謝改善的效果更加持久。另外，在一個五年的追蹤臨床試驗中，50%患者能有較好的糖尿病緩解效果，另有50%的患者在兩年后復(fù)發(fā)，三分之一的患者體質(zhì)量沒有明顯下降[12]。代謝手術(shù)可明顯改善糖尿病的代謝控制，但隨手術(shù)時間的延長，血糖再次升高的風(fēng)險增大，并且具有明顯的個體差異。因此，手術(shù)治療后，體質(zhì)量和代謝指標(biāo)的監(jiān)測及后期輔助性治療對于長期療效至關(guān)重要。

5 代謝手術(shù)對糖尿病并發(fā)癥的影響

意大利一項實驗研究表明，在10年的隨訪中藥物治療的糖尿病患者腎小球濾過率下降了50%，而在BPD手術(shù)治療組腎小球濾過率提高了13.6%，幾乎所有的手術(shù)患者微量白蛋白尿均恢復(fù)正常[13]。Mingrone等[12]的研究隨訪報告中，幾乎1/3的藥物治療的2型糖尿病患者在隨訪期間被發(fā)現(xiàn)有心血管系統(tǒng)疾病，而RYGB手術(shù)治療患者中只有一例，BPD手術(shù)治療患者中未發(fā)生心血管事件。在另一項臨床報告中，發(fā)現(xiàn)在伴有肥胖的高血壓患者手術(shù)后，腰圍、BMI、空腹血糖、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、高靈敏性C反應(yīng)蛋白均比未手術(shù)組明顯改善[14]。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥在一個兩年的回顧性臨床觀察中也被發(fā)現(xiàn)有所改善，但長期效果還有待于進一步研究觀察[15]。

6 1型糖尿病代謝手術(shù)的研究

代謝手術(shù)普遍被認為應(yīng)用于T2DM。有文章認為一些表現(xiàn)出肥胖或胰島素抵抗等典型T2DM特征的T1DM患者，被認為可能患具有雙重糖尿病的病理特征[16]。在瑞士的一個病例研究中，患者被臨床診斷為T2DM并同時伴有血清中抗谷氨酸脫羥酶自身抗體(GAD)陽性，對其進行了代謝手術(shù)，手術(shù)后患者血糖明顯改善，胰島素的用量明顯降低，長期效果有待進一步觀察[17]。目前不推薦手術(shù)治療1型糖尿病，包括成人隱匿性免疫性糖尿病(LADA)，其術(shù)后監(jiān)測及后期治療有較大挑戰(zhàn)性，但一部分患有雙重糖尿病特征的患者可以考慮手術(shù)治療。

7 新型手術(shù)方法——胃部收縮調(diào)節(jié)

近年來新型療法不斷涌現(xiàn)，一種新型手術(shù)方法開始應(yīng)用于T2DM及肥胖。該體系包括一個可植入的脈沖發(fā)生器，通過植入在胃漿膜肌膜層的引線傳導(dǎo)電刺激，該裝置在進食時，自動調(diào)節(jié)胃的生理電活動，調(diào)節(jié)信號被傳到大腦控制中心，引起典型的腸飽食的早期應(yīng)答[18]。臨床試驗表明，手術(shù)后血糖和脂代謝改善(不依賴于患者依從性)，體質(zhì)量減輕和血壓下降[19]。該方式安全有效，臨床試驗肯定了其較高的安全性，低血糖發(fā)生率較低，適合于一些不愿意接受解剖上不可逆轉(zhuǎn)的代謝手術(shù)的患者[18，20]。

綜上所述，手術(shù)作為治療T2DM的一種手段，尤其對肥胖T2DM患者可明顯改善其代謝狀態(tài)，緩解糖尿病，降低其慢性并發(fā)癥的風(fēng)險，但目前有關(guān)其遠期療效、復(fù)發(fā)和代謝改善的機制尚待進一步觀察和探討，手術(shù)后近期和遠期的并發(fā)癥需多學(xué)科合作加強管理和預(yù)防。