科學認識和面對甲狀腺病變

戴維德，高侃，賈靜怡，水苗苗

(北京醫(yī)院超聲科 國家老年醫(yī)學中心，北京 100730)

甲狀腺疾病在內(nèi)分泌疾病中的發(fā)病率排名第2位，僅次于糖尿病。全世界范圍內(nèi)，8%～20%的成年人罹患甲狀腺疾病。在地方病盛行的地區(qū)，發(fā)病率更高，可超過50%。甲狀腺惡性腫瘤占所有癌癥的1%～3%。有研究[1]顯示，全球所有地區(qū)的甲狀腺疾病，包括甲狀腺癌，發(fā)病率均有上升的趨勢。在中國，甲狀腺癌已經(jīng)上升為女性惡性腫瘤的第3位，成為惡性腫瘤中發(fā)病率增長最快的實體腫瘤[2]。

甲狀腺由于位置表淺及其回聲特性、體積、血液供應(yīng)及易發(fā)結(jié)節(jié)性疾病等特點更適于進行超聲檢查及評估。從形態(tài)學角度考慮，甲狀腺疾病基本可分為彌漫性及結(jié)節(jié)性兩大類[3]。甲狀腺彌漫性疾病與臨床實驗室指標關(guān)系密切，而結(jié)節(jié)性病變涉及范圍較廣，更易引起人們關(guān)注，近年來超聲對這一疾病術(shù)前診斷、術(shù)中介導微創(chuàng)治療、術(shù)后隨訪等方面均取得較多進展。因此筆者主要針對甲狀腺結(jié)節(jié)性病變診療的最新國內(nèi)外指南及研究進展作一綜述，希望借此指導公眾科學認識，正確面對甲狀腺病變。

1 甲狀腺結(jié)節(jié)

1.1 定義 甲狀腺結(jié)節(jié)是一種甲狀腺腺體內(nèi)具有占位效應(yīng)的局灶性病變[4]。在臨床實踐中這一疾病的診斷陽性率逐年增加。

1.2 流行病學 通過查體(頸部觸診)，甲狀腺結(jié)節(jié)在碘充足的人群中發(fā)病率大約是5%[5]。隱匿型結(jié)節(jié)患者比例可高達總?cè)巳旱?8%，超聲檢出率約65%[6-7]。惡性腫瘤約占10%[8]，其中分化型甲狀腺癌的比率大于90%。

半數(shù)患者甲狀腺結(jié)節(jié)為單發(fā)[9]。其發(fā)病率及甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)的比率隨年齡增長、女性及體質(zhì)指數(shù)的增加而上升[6,10]。結(jié)節(jié)惡變的高危因素包括孩童期的輻射病史(主要是頸部及全身)[11-12]，兒童時期或成年人期放射性塵埃電離輻射暴露史[13]、甲狀腺癌家族史或包括甲狀腺癌的遺傳學綜合征(例如2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征，家族性腺瘤狀息肉病)。

2 甲狀腺結(jié)節(jié)超聲診斷評估新進展

超聲以其準確、實時、無輻射、費用低廉、重復性好等優(yōu)點成為診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的首選影像學檢查。

2.1 甲狀腺結(jié)節(jié)二維超聲診斷新進展 既往超聲診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的二維超聲征象為:低回聲、微鈣化、邊界不清、縱橫比>1、周邊缺乏低回聲暈或低回聲暈不完整，形態(tài)不規(guī)則[14]。相反，當超聲表現(xiàn)為等回聲或高回聲、結(jié)節(jié)邊緣光滑，則提示患癌風險較低(<10%)，若結(jié)節(jié)內(nèi)>50%的成分都是單純囊腫或彌漫“海綿狀”改變，則該結(jié)節(jié)惡性程度<2%[14]。但有時可疑惡性結(jié)節(jié)超聲表現(xiàn)缺乏特異性，報告無法對其良惡性進行準確判斷，這就需要為傳統(tǒng)二維超聲的診斷開辟新思路。有學者認為可重點針對甲狀腺結(jié)節(jié)壁結(jié)構(gòu)(其指標包括邊緣、邊界及周邊)進行二維超聲評估，同時，甲狀腺結(jié)節(jié)的聲暈也是很多學者研究的熱點[15-16]。惡性結(jié)節(jié)的周邊可存在彌漫性病變，如橋本甲狀腺炎(HT),有研究表明，HT合并甲狀腺癌的患者其發(fā)病率是無HT基礎(chǔ)甲狀腺癌的3倍，這提示HT與甲狀腺癌密切相關(guān)[16-17]。對于HT背景下的甲狀腺結(jié)節(jié)也可采用超聲造影進而提高診斷的準確性[18]。

2.2 良惡性結(jié)節(jié)鑒別新技術(shù)

2.2.1 超聲造影鑒別良惡性腫瘤 超聲造影即通過外周靜脈注射微泡對比劑，實時動態(tài)地觀察病灶的微循環(huán)水平，良性結(jié)節(jié)造影結(jié)果多表現(xiàn)為均勻等增強、周圍環(huán)形高增強、病灶范圍無變化，惡性結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為不均勻低增強、病灶范圍增大。由此可輔助鑒別結(jié)節(jié)性質(zhì)，減少對超聲操作者主觀經(jīng)驗的依賴，提高診斷的準確性[19]。

2.2.2 超聲引導細針穿刺技術(shù)以及分子學檢測的相關(guān)探究 超聲引導細針穿刺檢查(FNAB)是目前最可靠的鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的方法，能有效提高甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前診斷能力[14]。根據(jù)2017更新的 Bethesda分類系統(tǒng)將結(jié)節(jié)分為6類：第1類結(jié)節(jié)為無法診斷或標本不足;第2類為良性結(jié)節(jié);第3類為意義不確定的非典型病變或濾泡性病變;第4類為濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤;第5類為懷疑惡性;第6類為惡性[14]。FNAB的應(yīng)用指征為邊緣不規(guī)則、結(jié)節(jié)內(nèi)血管增生、伴微鈣化，直徑為8～15 mm 的結(jié)節(jié)[20]。

FNAB標本的分子檢測作為一種富有潛力的手段，可用于診斷性質(zhì)不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)。由于基因突變主要發(fā)生在有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK或MAP激酶)通路中編碼蛋白的基因，研究人員可通過檢測BRAF基因(V600E)[21]、ras突變、融合RET/ptc癌基因、pax 8/pparg融合基因，進而輔助鑒別結(jié)節(jié)的良惡性。braf-和ras-突變狀態(tài)可能提供診斷以外的信息：braf陽性的惡性結(jié)節(jié)經(jīng)常出現(xiàn)在惡性或可疑的bethesda細胞學類別中，并且經(jīng)常顯示可疑的超聲和晚期組織學特征，而ras陽性的惡性腫瘤則比較難從聲像特征上診斷，常報告為較低的風險，不確定的細胞學類別，惰性生長[14]。

有學者對864個結(jié)節(jié)進行細針穿刺制作細胞蠟塊標本，并對術(shù)后病理證實為濾泡性腫瘤的78個結(jié)節(jié)的細胞塊進行微型染色體維持蛋白2(MCM2)、生長停止和DNA損傷誘導的核蛋白153(GADD153)、細胞增殖相關(guān)抗原(Ki-67)免疫組織化學測定，結(jié)果表明GADD153及Ki-67在濾泡性腺瘤的陽性表達率均低于濾泡性癌，進而有助于濾泡性結(jié)節(jié)的良惡診斷[22]。

3 結(jié)節(jié)隨訪新指南

甲狀腺細胞學檢查的假陰性率很低(<3%)[9]，具有高度可疑超聲特征的良性甲狀腺結(jié)節(jié)需要在12個月內(nèi)重復活檢，對于基于超聲和細胞學檢查結(jié)果均為良性結(jié)節(jié)，如果進行評估，應(yīng)該至少在24個月后進行;低至中危結(jié)節(jié)的超聲監(jiān)測應(yīng)在12至24個月后進行。有臨床意義的結(jié)節(jié)大小變化最小界值為結(jié)節(jié)大小增加20%，直徑至少增加2 mm，相當于結(jié)節(jié)體積增加50%以上[1]。

4 甲狀腺結(jié)節(jié)治療新進展

甲狀腺結(jié)節(jié)的傳統(tǒng)治療方式包括藥物(甲狀腺素)治療、外科手術(shù)切除以及放射碘治療，但弊端較為顯著，現(xiàn)有超聲引導下介入治療(包括經(jīng)皮無水乙醇注射、聚桂醇硬化治療、微波消融、射頻消融及激光消融)，以其操作簡便、并發(fā)癥少、安全微創(chuàng)等優(yōu)勢在甲狀腺治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。

4.1 常見的介入治療及原理

4.1.1 經(jīng)皮無水乙醇注射(PEI) 經(jīng)皮無水乙醇注射是將無水乙醇注射入甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)，使病變組織凝固壞死，發(fā)生纖維化，最后壞死組織被吸收，病灶逐漸縮小至消失[23]。較多用于治療甲狀腺囊腫或以囊性為主等包膜完整的結(jié)節(jié)。經(jīng)皮無水乙醇注射治療療效確切，創(chuàng)傷小，治療簡便，對于小于3.5 cm的結(jié)節(jié)治療一次即可取得滿意的療效，大于3.5 cm的治療不滿意即可二次治療[24]。但無水乙醇對實性結(jié)節(jié)的療效較差，可能需要多次注射或需要微波、射頻等二次治療;乙醇對周圍組織，血管具有一定的擴散和滲透作用，可能引起“醉酒樣”反應(yīng)，產(chǎn)生心悸、胸悶、頭暈或者皮膚潮紅等不適[25]，甚至導致劇烈疼痛，水腫，組織纖維化對后期手術(shù)造成困難。

4.1.2 聚桂醇注射硬化治療(PLI) 硬化治療是使囊腫內(nèi)壁的具有分泌功能的上皮細胞蛋白發(fā)生變性，使之失去分泌功能，粘連在一起，發(fā)生纖維化，最后囊內(nèi)壁閉合達到治愈的目的。聚桂醇(聚氧乙烯月桂醇醚)是一種新型清潔類硬化劑，其本身作為血管硬化劑，具有促進血栓形成，繼而發(fā)生局部炎性反應(yīng)和血管組織纖維化使之永久閉塞[26]。囊腔內(nèi)注射聚桂醇之后，在清潔囊腔的同時破環(huán)囊內(nèi)壁的上皮細胞，減少滲出防止粘連，發(fā)生纖維化囊腔閉塞。對人體組織無刺激性，不會產(chǎn)生劇烈疼痛，不會有“醉酒樣”反應(yīng)，且不需要多次沖洗，操作簡單，療效肯定 ;且聚桂醇對局部組織具有一定的麻醉效應(yīng)，同時保留了相同的硬化作用，較無水乙醇具有更穩(wěn)定更溫和的效果;聚桂醇注射造成的局部甲狀腺組織纖維化對周圍組織不會產(chǎn)生粘連，也不會對甲狀腺功能產(chǎn)生影響[27]，其并發(fā)癥發(fā)生率遠低于無水乙醇，對于甲狀腺囊性結(jié)節(jié)硬化治療具有更好的安全性和有效性。

4.1.3 微波消融(MWA) 利用微波輻射電極產(chǎn)生微波能量導入靶組織內(nèi)，在電極周圍形成強大的電磁波輻射場，通過發(fā)射電磁波的形式產(chǎn)生微波能量，熱療時正常組織有良好的血液循環(huán)，可以充分散熱，致使局部溫度不會明顯升高;而腫瘤組織因血流速度緩慢，血流量低，散熱困難，熱量聚集，局部溫度顯著升高。高熱狀態(tài)時，腫瘤細胞的DNA和RNA復制被抑制，蛋白質(zhì)不能合成，腫瘤細胞不能有效增殖，從而導致腫瘤細胞的死亡。高熱還能影響腫瘤細胞生物膜的狀態(tài)和功能，從而導致腫瘤細胞的凋亡，使腫瘤原位滅活。Yue等[28]在對222例患者477枚良性甲狀腺結(jié)節(jié)進行微波消融后，所有結(jié)節(jié)均在術(shù)后明顯縮小，其中在隨訪6個月的254枚結(jié)節(jié)，體積縮小率超過50%以上的達82.3%，30.7%的結(jié)節(jié)消失，且無嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)。微波消融較少受到組織灌注的影響，也不受到電流，組織干燥或碳化的影響，具有消融時間短，消融更徹底，治愈率更高，復發(fā)率低的獨特優(yōu)勢。

4.1.4 射頻消融(RFA) RFA是利用200～1 200 kHz高頻交替振蕩電流擾動電極周圍的組織離子，使電極周圍數(shù)毫米內(nèi)的組織溫度升高并發(fā)生壞死。在自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)中，射頻消融可作為放射性碘治療的替代療法，且并不會造成甲狀腺功能的減退;2013年，Lim等[29]報道了111患者126枚良性甲狀腺結(jié)節(jié)射頻消融后的長期隨訪結(jié)果，隨訪時間(49.3±13.6)個月，結(jié)節(jié)體積明顯縮小，體積縮小率93.5%±11.7%，總復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率低，分別為5.6%和3.6%;Chen 等[30]通過對1 406個良性甲狀腺結(jié)節(jié)行 RFA 治療前后的結(jié)節(jié)體積較治療前明顯減小，通過分析最大直徑、癥狀評分、美觀評分、三碘甲狀腺原氨酸、血管分布均有下降，游離甲狀腺素無變化、RFA 后 TSH水平升高，RFA 在改善預后方面具有優(yōu)勢，可以為良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者提供更好的預后;在甲狀腺微小癌并伴有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時射頻消融也是一種安全，有效，可以避免手術(shù)措施的治療方法[31]。

4.1.5 激光消融(PLA) PLA屬于熱消融，通過局部組織對激光輻射能量的吸收，使治療后微血管凝固，導致局部缺血壞死[32]。LA以安全、高效和精準的特點而有別于其他熱消融技術(shù)。Papini等[20]報道的多中心研究，對101枚實性甲狀腺結(jié)節(jié)進行激光消融治療，隨訪時間36個月，平均體積縮小率57%±25%，其中67.3%的結(jié)節(jié)體積縮小率超過50%，且患者的甲狀腺功能均無明顯變化，隨訪2年無復發(fā)，說明PLA對老年不能耐受手術(shù)治療的患者耐受性好。但D?ssing等[33]進行的PLA與放射性碘治療對比研究說明PLA并不能長期抑制亢進的甲狀腺結(jié)節(jié)，也不能作為碘131的替代治療。

4.2 適應(yīng)證與禁忌證

4.2.1 消融治療的適應(yīng)證與禁忌證 甲狀腺良性結(jié)節(jié)雖可以定期隨訪，但是滿足以下條件可以進行消融治療：經(jīng)病理診斷證實為良性結(jié)節(jié)(至少1次CNB或2次FNA)，并且結(jié)節(jié)最大直徑≥2 cm，結(jié)節(jié)呈進行性生長，實性部分不少于結(jié)節(jié)體積的20%;有臨床癥狀的良性甲狀腺結(jié)節(jié)(如：頸部脹痛、異物感、喉部不適感、壓迫癥狀等);或者結(jié)節(jié)影響美觀;因全身狀況(高齡、體弱、兒童或孕前女性等)不能耐受或拒絕手術(shù);自主功能性結(jié)節(jié)引起甲狀腺毒性癥狀;因思想顧慮過重影響正常生活且拒絕臨床觀察的患者[34]。

消融治療的禁忌證：對于嚴重凝血機制障礙且難以糾正嚴重出血傾向;心肺等重要臟器有嚴重疾病不能耐受治療的患者絕對禁忌消融治療。對于結(jié)節(jié)小于5 mm;病理提示甲狀腺濾泡性腫物或可疑惡性;結(jié)節(jié)所在部位對側(cè)的聲帶功能不正常;盡管CNB或FNA考慮良性，但超聲聲像圖表現(xiàn)具有典型惡性特征(結(jié)節(jié)長徑大于寬徑、顯著低回聲結(jié)節(jié)、內(nèi)有微鈣化、邊界不清等);既往曾行頭頸部手術(shù)或放療的患者為相對禁忌證，根據(jù)患者情況處理。

4.2.2 硬化治療的適應(yīng)證與禁忌證 甲狀腺囊性結(jié)節(jié)臨床較為常見，多為濾泡性結(jié)節(jié)退行性病變、感染或出血形成，其發(fā)生率與年齡增長密切相關(guān)?；颊哂幸韵虑闆r可行硬化治療：囊腔最大徑線均大于2 cm的結(jié)節(jié);病史在3個月以上(期間復查囊腔變大或未見明顯變小)或病史短暫但出現(xiàn)較為明顯的癥狀(如頸部腫脹、壓迫周圍組織神經(jīng)影響吞咽呼吸)，影響患者美觀，治療欲望強烈的患者。

對于既往有甲狀腺癌病史;超聲檢查顯示囊腔內(nèi)存在微粒樣鈣化等疑為惡性病變成分，并被細胞病理學所證實為惡性的患者為該項治療的禁忌證。

4.3 各種介入治療的并發(fā)癥 甲狀腺結(jié)節(jié)介入治療的并發(fā)癥大致相同，常表現(xiàn)為：①疼痛，絕大部分在術(shù)中出現(xiàn)，有時放射至頭、牙、肩頸、手臂等。停止治療或降低手術(shù)治療功率后疼痛立即緩解[35]。②血腫，多為消融結(jié)節(jié)直徑較大，或者患者術(shù)后壓迫止血方式不正確導致。③發(fā)熱，少數(shù)患者術(shù)后會出現(xiàn)，一般24～36 h消退。④皮膚灼燒，發(fā)生情況較少，多見于結(jié)節(jié)靠近皮膚表面或者液體注射分離周圍重要組織時未與皮膚表面充分隔熱。⑤聲音嘶啞，由于喉返神經(jīng)損傷，多見于液體隔離未保護到位或者操作者對頸部解剖結(jié)構(gòu)未把握到位。但大部分聲音嘶啞具有一過性和自愈性的特點。其他諸如甲狀腺功能短暫的亢進或低下，但均在手術(shù)治療后數(shù)周內(nèi)恢復正常。

5 結(jié)語

發(fā)現(xiàn)頸部不適、吞咽困難后該怎么辦？最應(yīng)該求助的是由甲狀腺外科、超聲醫(yī)學科、病理科組成的多學科協(xié)作團隊。通過多模態(tài)影像學檢查結(jié)合基因檢測進行術(shù)前精確診斷和評估，精準選擇合適的治療方式，以最小的創(chuàng)傷、最大的獲益為患者解決實際問題。