結(jié)核性胸膜炎的診斷新進展

侯建華楊國儒胡德忠潘建亮于曉莉

結(jié)核性胸膜炎的診斷新進展

侯建華①楊國儒①胡德忠①潘建亮①于曉莉①

結(jié)核性胸膜炎一種常見的胸膜炎癥病變，約占我國胸腔積液的50%。胸腔積液病因不同，其治療措施和預(yù)后也不相同，因此胸腔積液的臨床診斷與鑒別診斷一直是臨床醫(yī)生十分關(guān)注的問題。瘦素、γ干擾素、C-反應(yīng)蛋白及腺苷酸脫氨酶在診斷結(jié)核性胸腔積液中均起重要作用。

結(jié)核； 胸膜； 胸腔積液； 惡性； 干擾素Ⅱ型； 瘦素； 超敏C-反應(yīng)蛋白； 腺苷脫氨酶

First-author's address：The Second People's Hospital of Weifang City，Weifang 261041，China

結(jié)核分枝桿菌（結(jié)核菌）感染胸膜的炎癥病變被稱為結(jié)核性胸膜炎，主要表現(xiàn)為胸腔積液［1］。感染性胸膜疾病中最常見的是結(jié)核性胸膜炎，目前隨著艾滋病在世界廣泛流行，結(jié)核病在世界上出現(xiàn)再燃趨勢，其發(fā)病率均顯著增加，絕大多數(shù)結(jié)核病患者生活在人口密集的發(fā)展中國家［2-3］。臨床上結(jié)核性胸膜炎主要靠排除診斷，常規(guī)檢查方法效率低，及時準確地明確胸腔積液的診斷對臨床醫(yī)生常是一個至關(guān)重要的問題。

1 發(fā)病機制

結(jié)核性胸膜炎臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽伴患側(cè)胸痛、氣急等，可有午后低熱、盜汗、乏力、食欲不振等結(jié)核中毒癥狀。目前研究認為結(jié)核菌感染胸膜腔后，胸膜腔會產(chǎn)生針對其抗原成分的變態(tài)反應(yīng)，胸膜腔內(nèi)免疫調(diào)節(jié)細胞（CD4+T淋巴細胞）分泌產(chǎn)生各類細胞因子，引起效應(yīng)細胞（巨噬細胞）活化，效應(yīng)細胞（巨噬細胞）將病原菌局限、消滅，胸膜毛細血管充血、滲出、炎癥細胞浸潤，這一系列的免疫應(yīng)答起到保護宿主作用。CD4+T效應(yīng)細胞是其各個亞型（Th1、Th2為兩個極端亞型）作用的總和，此作用的平衡由細胞因子維持，并影響結(jié)核性胸膜炎的發(fā)展方向［4-5］。李嫣紅等［6］發(fā)現(xiàn)結(jié)核性胸膜炎患者系統(tǒng)Th2應(yīng)答下降，影響系統(tǒng)Th1/Th2平衡，使Th1/Th2水平上調(diào)，因而結(jié)核性胸膜炎患者Th1/Th2應(yīng)答較系統(tǒng)明顯增強，這可能是結(jié)核性胸膜炎病理生理的特征。

2 診斷

在患者的痰和/或胸水標本中找到或培養(yǎng)到結(jié)核分枝桿菌是目前結(jié)核性胸腔積液的主要診斷依據(jù)，必要時需要進行胸膜活檢或胸腔鏡檢查取得病理標本找到或培養(yǎng)到結(jié)核分枝桿菌，病理標本找到結(jié)核性肉芽腫也支持結(jié)核性胸膜炎的診斷，部分標志物如ADA升高也支持結(jié)核性胸膜炎的診斷，具體如下：

2.1 痰液標本檢測 此為確診肺結(jié)核的金標準，也是制定化療方案和評估治療效果的重要依據(jù)。通常初診患者要送3～6份痰標本，包括清晨痰、夜間痰和即時痰。痰液涂片檢查采用齊-尼氏染色，每毫升痰中至少含有5000～10 000個細菌時可呈陽性結(jié)果；痰液培養(yǎng)采用改良羅氏法，一般4～6周，陽性結(jié)果隨時報告，培養(yǎng)至8周仍未生長則報告陰性。2.2 結(jié)核菌素純蛋白衍生物試驗 結(jié)核菌素試驗廣泛用于協(xié)助檢出結(jié)核分枝桿菌感染，而并非用于檢出結(jié)核病。目前推薦使用結(jié)核菌素純蛋白衍生物，以便于方便國際間結(jié)核感染率的比較。但在某些情況下，也不能完全排除結(jié)核病，因為結(jié)核分枝桿菌感染后需要4～8周才充分建立變態(tài)反應(yīng)，在此之前，結(jié)核菌素試驗可陰性；營養(yǎng)不良、HIV感染、麻疹、水痘、癌癥、嚴重的細菌感染包括重癥結(jié)核病，結(jié)核菌素試驗結(jié)果多在10 mm以內(nèi)。

2.3 影像學(xué)檢查 胸部X線是診斷結(jié)核性胸腔積液的重要方法，小量至中量的單側(cè)胸腔積液合并肺組織病灶的發(fā)生率為20%～50%，超聲多普勒檢查可發(fā)現(xiàn)纖維條索黏連、分隔、包裹性胸腔積液、胸膜粘連肥厚、胸膜結(jié)節(jié)、機化甚至化膿。胸部螺旋CT可發(fā)現(xiàn)肺部病變及腫大的淋巴結(jié)，可以提高診斷的準確率。

2.4 胸水化驗檢查

2.4.1 胸水常規(guī)及生化檢測 結(jié)核性胸腔積液常為淡黃色或無色的滲出性積液（據(jù)Light標準區(qū)分漏出液和滲出液），pH值7.30～7.40，大約20%的病例pH值＜7.30。在發(fā)病初期，胸腔積液中細胞計數(shù)分類以中性粒細胞為主，連續(xù)多次胸腔穿刺后細胞計數(shù)分類主要以淋巴細胞為主。

2.4.2 胸水ADA檢查 腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）在人體的多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)，以淋巴細胞中活性最高，T淋巴細胞比B淋巴細胞活性更高。Piras等［7］最先指出ADA對結(jié)核性胸腔積液的診斷意義后，國內(nèi)外很多研究證實并支持這一點，現(xiàn)ADA廣泛應(yīng)用于臨床［8-9］。ADA是一種代謝分解酶，通常在結(jié)核性胸液中活性大幅度升高。文獻［9］報道當(dāng)胸腔積液中ADA＞40 U/L時應(yīng)高度考慮為結(jié)核感染，通常癌性胸腔積液中ADA活性＜40 U/L。其發(fā)生機制可能為在結(jié)核性胸腔積液中細胞免疫受刺激，胸腔積液中淋巴細胞含量明顯增多，而淋巴細胞中ADA含量最為豐富，因此結(jié)核性胸腔積液中ADA含量增高，而癌性胸腔積液中ADA活性降低與T淋巴細胞受抑制可能有關(guān)。結(jié)核性胸腔積液經(jīng)規(guī)律、有效的抗結(jié)核治療后積液中ADA活性明顯下降，約20 U/L，而肺癌并胸膜轉(zhuǎn)移組胸腔積液中ADA含量在放、化療治療后下降不明顯，此結(jié)果說明結(jié)核性胸腔積液在規(guī)律、有效治療后T淋巴細胞活性趨于恢復(fù)正常，故ADA活性降低并趨于恢復(fù)正常。而肺癌并胸膜轉(zhuǎn)移患者因放、化療治療后T淋巴細胞功能進一步受損，故胸腔積液中ADA活性進一步下降。結(jié)核性胸膜炎患者機體處于高敏狀態(tài)，對結(jié)核菌素和蛋白成分出現(xiàn)高反應(yīng)的胸膜炎癥，胸腔積液中不易查到結(jié)核分枝桿菌，特別是血性胸腔積液，更加難以與癌性胸腔積液鑒別，往往給臨床診療帶來困難，故胸腔積液中ADA含量測定對胸腔積液鑒別具有重要意義，尤其對難以區(qū)別的老年胸腔積液具有更重要的臨床診斷意義。

2.4.3 胸水IFN-γ檢查 T淋巴細胞分泌γ干擾素（IFN-γ），Th1淋巴細胞分泌占大多數(shù)，IFN-γ同時促進前體T細胞分化為Th1細胞，從而增強Th1細胞免疫應(yīng)答，促使細胞因子生成增多，激活其宿主-單核細胞，并在病灶處集聚單核細胞，防止感染播散，在形成結(jié)核性肉芽腫中起重要作用，結(jié)核性胸膜炎患者IFN-γ升高是胸腔局部Th1細胞免疫增強的一個表現(xiàn)［10-11］。體外試驗也證實胸腔積液中的PPD刺激淋巴細胞可產(chǎn)生高濃度的IFN-γ，故結(jié)核性胸液中IFN-γ濃度升高，而在其他疾病引起的胸液中濃度很低。結(jié)核性胸腔積液患者結(jié)核分枝桿菌侵入胸膜腔，引起T細胞大量活化增殖，主要是向Th1轉(zhuǎn)化，大量產(chǎn)生IFN-γ促進巨噬細胞吞噬結(jié)核分枝桿菌。因此，結(jié)核性胸腔積液中IFN-γ升高是一個胸腔局部Th1細胞免疫增強的表現(xiàn)。1996年Soderblom等［11］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IFN-γ在結(jié)核性胸腔積液中含量明顯升高，認為IFN-γ可作為結(jié)核性胸腔積液診斷的重要指標。吳秋玲等［12］于2000年檢測了33例結(jié)核性胸腔積液中IFN-γ的濃度，也證實了上述結(jié)果。Ribora等［13］首次報道在結(jié)核性胸液中發(fā)現(xiàn)高水平的IFN-γ后，文獻［14］報道胸腔積液中的IFN-γ可做為鑒別結(jié)核性胸液和惡性胸液診斷的重要指標之一，并且其敏感性和特異性均較高，優(yōu)于ADA、白細胞介素和腫瘤壞死性因子α等，但與ADA相比花費較高，一定程度限制了其推廣應(yīng)用。

2.4.4 胸水CRP檢查 丙種反應(yīng)性蛋白是一種急性時相（期）蛋白，亦稱C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP），人體在感染結(jié)核分支桿菌后機體抵抗力和免疫力均下降，結(jié)核分枝桿菌在人體內(nèi)迅速繁殖，隨著結(jié)核分枝桿菌菌量和毒力的增強，可引起人體肺部特異性反應(yīng)（如結(jié)核結(jié)節(jié)形成）和非特異性反應(yīng)（一般炎性反應(yīng)），活動期結(jié)核病的患者血清中CRP的升高可有不同程度的變化。魏彩虹等［15］用免疫透射比濁法測定結(jié)核患者胸液中CRP為（24.89±54.5）mg/L，顯著高于惡性胸液患者的（12.52±18.70）mg/L（P＜0.01）。慢性結(jié)核患者，特別是以纖維化或增殖性病變?yōu)橹鞯幕颊?，CRP水平可不升高，但不能否定肺結(jié)核的活動性；另外部分慢性肺結(jié)核患者可同時繼發(fā)感染，從而CRP水平升高，故需在炎癥控制后檢測CRP才有臨床指導(dǎo)意義。

2.4.5 胸水瘦素檢查 瘦素（Leptin）是一種具有146個氨基酸的蛋白質(zhì)，2000年，Martin-Romero等［16］證實瘦素可以促進T細胞合成IL-2和IFN-γ，使得Th細胞向Th1方向分化。在結(jié)核病中瘦素參與跨調(diào)節(jié)營養(yǎng)狀態(tài)與免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)IL-2和IFN-γ等幾種炎性細胞因子的合成［17］。干擾素IFN-γ可活化CD4+T淋巴細胞釋放細胞因子，并增加了巨噬細胞中結(jié)核分支桿菌活性。Celik等［17］發(fā)現(xiàn)胸水瘦素水平在結(jié)核性胸腔積液中降低。文獻［18］報道，活動性肺結(jié)核患者血漿瘦素水平顯著減少，且結(jié)核性胸腔積液與非結(jié)核性胸腔積液相比，瘦素水平明顯減低，這些研究均表明瘦素在胸腔積液中的臨床診療中具有重要意義。顧衛(wèi)瓊等［19］發(fā)現(xiàn)中國人瘦素水平與西方人相近，女性均較男性高約2～3倍。血清瘦索水平與BMI顯著相關(guān)（男r=0.69，P＜0.001；女r=0.63，P＜0.001）。譚守勇等［20］發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者的血清瘦素水平明顯低于健康對照組（P＜0.001），這與文獻［21］報道相似，目前國內(nèi)尚沒有胸腔積液瘦素水平的報道。

2.4.6 胸水其他參考指標 在胸膜疾患中，激活免疫細胞并使免疫細胞聚集在病變局部部位是關(guān)鍵，而這主要是由細胞粘附因子來介導(dǎo)的。激活后的免疫細胞能產(chǎn)生多種細胞因子，細胞因子又能反作用于免疫細胞，發(fā)揮細胞免疫功能，而且細胞因子也能作用于白細胞等毗鄰細胞，促進粘附因子的合成釋放，從而加劇炎癥細胞聚集到病變部位。如可溶性白細胞介素-2受體（SIL-2R）、白細胞介素6（IL-6）、乳酸脫氫酶（LDH）及溶菌酶（LZM）等。有關(guān)研究表明，在結(jié)核性胸腔積液中上述指標的測定明顯高于癌性胸腔積液，但特異性低，可作為臨床參考指標［21］。另外，應(yīng)爭取同時聯(lián)合檢測多項指標，綜合分析，避免誤診。

3 其他有創(chuàng)性檢查

目前結(jié)核性胸膜炎的診斷主要是靠胸水或胸膜活檢的涂片找到或培養(yǎng)到抗酸桿菌。自從1955年胸膜壁層活組織檢查法首次應(yīng)用以來，胸膜壁層活組織檢查法已經(jīng)成為結(jié)核性胸腔積液最為重要的診斷方法。胸膜活檢術(shù)發(fā)現(xiàn)干酪樣壞死、肉芽腫性炎或涂片有抗酸桿菌存在是重要的結(jié)核性胸膜炎的確診證據(jù)，而在結(jié)核性胸腔積液患者中，50%～97%胸膜活檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫，39%～80%結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，兩者結(jié)合診斷陽性率高達60%～95%，其他如真菌病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及諾卡氏菌感染等疾病可引起肉芽腫性胸膜疾病有待于進一步排除［22］。有關(guān)研究比較了診斷結(jié)核性胸膜炎的幾種方法，認為胸膜活檢是最準確也是最為直接的方法，并且其組織學(xué)檢查的準確率最高，但因創(chuàng)傷大、花費高，不易被患者接受。近年，內(nèi)科胸腔鏡逐漸盛行，提高了胸腔積液的確診率，胸腔鏡活檢的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)高陽性率為早期診斷和進行抗癆藥物敏感試驗提供了可能，胸腔鏡的應(yīng)用可能會對結(jié)核性胸膜炎治療和預(yù)后產(chǎn)生巨大影響，但受年齡及患者一般狀況的影響。

綜上所述，診斷結(jié)核性胸腔積液仍依據(jù)排除法，目前無明確的專家共識，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇具體的方法，早期診斷并早期治療。聯(lián)合多指標檢測可提高結(jié)核性胸腔積液的診斷率，降低誤診率。

［1］ Valdes L，Pose A，Jose E S，et al.Tuberculous pleural effusions.［J］. Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh，1958，50（10）：77-88.

［2］施煥中.結(jié)核性胸腔積液的診斷和治療［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2008，28（2）：87-90.

［3］ Gopi A，Madhavan S M，Sharma S K，et al.Diagnosis and treatment of tuberculous pleural effusion in 2006［J］.Chest，2007，131（3）：880-889.

［4］ Matarese G，Di Giacomo A，Sanna V，et al.Requirement for leptin in the induction and progression of autoimmune encephalomyelitis［J］.J Immunol，2001，166（10）：5909-5916.

［5］ Matarese G，Moschos S，Mantzoros C S.Leptin in immunology［J］. J Immunol，2005，174（6）：3137-3142.

［6］李嫣紅，謝燦茂.Th1/Th2免疫應(yīng)答系統(tǒng)在結(jié)核性胸膜炎患者中的表達［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27（5）：324-327.

［7］ Piras M A，Gakis C，Budroni M，et al.Adenosine deaminase activity in pleural effuusion：an aid to differential diagnosis［J］. BMJ，1978，2（2）：1751-1752.

［8］ Porcel J M，Vives M.Differentiating tuberculous from malignant pleural effusions：a scoring model［J］.Med Sci Monit，2003，9（5）：175-180.

［9］田瑞雪，高占成.干擾素γ、白細胞介素12及腺苷脫氨酶同工酶對結(jié)核性胸腔積液的診斷價值［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27（7）：435-438.

［10］ Jiang J，Shi H Z，Liang Q L，et al.Diagnostic value of interferon-gamma in tuberculous pleurisy：a metaanalysis［J］. Chest，2007，131（4）：1133-1141.

［11］ Soderblom T，Nyberg P，Teppo A M，et al.Pleural fluid interferon-gamma and tumour necrosis factor-alpha in tuberculous andrheumatoid pleurisy［J］.Eur Respir J，1996，9（8）：1652-1655.

［12］吳秋玲，徐永健，張珍祥，等.結(jié)核性和惡性胸腔積液中自細胞介素4和干擾素的變化［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2000，23（1）：8.

［13］ Ribera E，Ocana I，Martinezvazquez J M，et al.High level of INF-γ in tuberculous pleural efusions［J］.Chest，1988，93（2）：308-311.

［14］ Wongtim S，Silachamroon U，Ruxrungtham K，et al.Interferon gamma for diagnosing tuberculous pleural efusions［J］.Thorax，1999，54（10）：92l-924.

［15］魏彩虹，岳紅梅，張小琴.血管內(nèi)皮生長因子和C反應(yīng)蛋白對鑒別結(jié)核性和惡性胸腔積液的診斷價值［J］.臨床薈萃，2006，21（17）：1224-1226.

［16］ Martin-Romero C，Santos Alvarez J，Goberna R，et al.Human leptin enhances activation and proliferation of human circulating T lymphocytes［J］.Cell Immunol，2000，199（1）：15-24.

［17］ Celik G，Kaya A，Poyraz B，et al.Diagnostic value of leptin in tuberculous pleural effusions［J］.Clin Pract，2006，60（11）：1437-1442.

［18］ Prabha C，Supriya P，Das S D，et al.Leptin response in patients with tuberculous pleuritis.［J］.Indian J Med Res，2008，128（6）：721-727.

［19］顧衛(wèi)瓊，陳名道.中國人血清瘦素水平與肥胖度的關(guān)系［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，1999，15（1）：15-18.

［20］譚守勇，譚耀駒.血清瘦素與肺結(jié)核病患者的營養(yǎng)狀況［J］.臨床肺科雜志，2007，12（1）：21-22.

［21］ Crevel R，Karayadi E，Netea M G，et al.Decreased plasma leptin concentrations in tuberculosis patients are associated with wasting and inflammation［J］.Clin Endocrinol Metab，2002，87（2）：758-763.

［22］ Maher D，Chaulet P，Spinaci S，et al.Treatment of tuberculosis：guidelines for national programmes［C］.Geneva，Switzerland：World Health Organization，1997.

New Progress in the Diagnosis of Tuberculous Pleurisy

HOU J ian-hua，YANG Guo-ru，HU Dezhong，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（27）：138-141

Tuberculous pleurisy is a common kind of inflammation lesions accounting for 50% of the pleural effusion in our country.The causes of pleural effusion are different，the treatment measures and prognosis are not the same，therefore，the clinical diagnosis and differential diagnosis of pleural effusion are very concerned problem for doctor.Leptin，IFN-γ，C-reactive protein and adenosine deaminase plays an important role in the diagnosis of tuberculous pleural effusion.

Tuberculosis； Pleural； Pleural effusion； Malignant； Interferon typeⅡ； Leptin；High-sensitivity C-reactive protein； Adenosine deaminase； Diagnosis

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.27.037

①山東省濰坊市第二人民醫(yī)院 山東 濰坊 261041

侯建華

（2015-12-11） （本文編輯：李穎）