臨床研究豁免知情同意的情形分析與探討*

劉錦鈺，趙瓊姝，袁 靜，趙 博，梁 頔，聶 菁，鄭 博，李志剛，邰 雋

(國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院科研處,北京 100045，liujinyu0701@sina.com)

2016年底發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[1]第十八條明確規(guī)定了涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)當(dāng)遵循知情同意、保護(hù)隱私、特殊保護(hù)、控制風(fēng)險等六項(xiàng)基本原則。但同時，該文件第三十九條還規(guī)定，經(jīng)倫理委員會審查批準(zhǔn)后的兩種特殊情形，可以免除簽署知情同意書，即知情同意豁免。在倫理審查實(shí)踐中，需要由倫理委員會來判斷某種臨床研究是否符合知情同意豁免的情況。對于知情同意豁免的條件應(yīng)當(dāng)如何把握，如何平衡臨床研究中有益性、公正性、可實(shí)現(xiàn)性與受試者的合法權(quán)益可能受到的侵害之間的關(guān)系，是倫理委員與研究者需要共同面對的難題。

本文從研究簽署知情同意書的必要性出發(fā)，匯總整理國內(nèi)外關(guān)于知情同意豁免的特殊規(guī)定、探索分析影響知情同意豁免的深層次因素和國際理論發(fā)展趨勢，結(jié)合倫理審查實(shí)踐中出現(xiàn)的相關(guān)問題，對臨床研究中知情同意豁免的情況進(jìn)行探討，希望為臨床研究倫理審查實(shí)踐操作提供參考思路。

1 簽署知情同意書的必要性

在涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究活動中，知情同意原則包括知情和同意兩重含義。知情是指受試者首先要充分了解臨床研究的內(nèi)容、過程、風(fēng)險及受益等。同意是指在知情的前提下，由受試者自主決定是否參加研究。

1946年“二戰(zhàn)”結(jié)束后，《紐倫堡法典》作為紐倫堡國際軍事法庭決議的一部分，規(guī)定了人體實(shí)驗(yàn)的十項(xiàng)基本準(zhǔn)則，其中第一條就是受試者應(yīng)當(dāng)自愿參加研究[2]。隨后，《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》和國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會《關(guān)于涉及人類受試者生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理準(zhǔn)則》又對知情同意原則進(jìn)行了更全面、具體的闡述。目前，知情同意原則已經(jīng)成為世界公認(rèn)的保護(hù)受試者權(quán)利的倫理原則。我國2016年實(shí)施的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》及相關(guān)指導(dǎo)原則也都要求研究者尊重受試者的知情權(quán)和選擇權(quán)，同時還對知情同意書告知的信息、知情同意的過程也作出了詳細(xì)的規(guī)定。

可見國內(nèi)外臨床研究監(jiān)管者和實(shí)施者都一致認(rèn)可：開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究，必須嚴(yán)格遵循知情同意原則。知情同意是保護(hù)受試者的重要方式，也是倫理委員會審查的重點(diǎn)。受試者可通過知情同意書全面了解研究干預(yù)措施和研究過程。知情同意書不僅是研究者與受試者交流信息的載體，也是研究者履行義務(wù)的文件證明[3]。

2 符合知情同意豁免的特殊情況

2.1 我國符合知情同意豁免的特殊情況

國家衛(wèi)生健康委員會規(guī)定的知情同意豁免的情況，一是利用可識別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無法找到該受試者，且研究項(xiàng)目不涉及個人隱私和商業(yè)利益的；二是生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的。經(jīng)倫理委員會審查批準(zhǔn)后，如開展的臨床研究符合以上兩種情形，可以不用獲得受試者的知情同意。此外，《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(2014)規(guī)定，如果開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，由于客觀上的原因不可能獲得受試者的知情同意，或者開展的臨床試驗(yàn)對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可以經(jīng)過倫理委員會審查和批準(zhǔn)后，免于受試者的知情同意?！侗本┑貐^(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作指南》(2018年)附錄中，補(bǔ)充說明了回顧性研究一般符合最小風(fēng)險的標(biāo)準(zhǔn)，可以免除知情同意；如果涉及個人自由、隱私和保密內(nèi)容，應(yīng)獲得受試者或者法定監(jiān)護(hù)人/法定代理人的知情同意。前瞻性研究入選合適的受試者，收集記錄相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，需要知情同意，如果不可能獲得每個受試者的知情同意時，可以考慮由選出的社區(qū)或團(tuán)體代表代替進(jìn)行知情同意。社區(qū)或團(tuán)體代表雖然可以表達(dá)社區(qū)批準(zhǔn)的意見，但是社區(qū)中個人拒絕參加也是應(yīng)該得到尊重的。

2.2 國際符合知情同意豁免的特殊情況

《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》(2013年)規(guī)定，在受試者不具備知情同意能力且沒有法定代理人的情況下，如果同時滿足:①阻礙受試者表達(dá)知情同意的身體或精神狀況因素，是本研究受試者必須具備的特點(diǎn)；②研究通過了倫理委員會審查；③研究方案中描述了受試者的情況和研究此類受試者的必要性；④研究不能被延誤這四項(xiàng)條件，那么可以在沒有獲得知情同意的情況下先開展該項(xiàng)研究。研究開始之后，研究者應(yīng)盡早從受試者或法定代理人那里獲得知情同意。

《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》(2013年)還規(guī)定，如果使用可識別身份的人體材料或數(shù)據(jù)開展研究，研究者無法獲得或者難以獲得受試者的知情同意，或者獲取知情同意會影響研究的有效性。這種情況下，經(jīng)過倫理委員會的審查和批準(zhǔn)后，可以在沒有獲得知情同意的情況下開展該項(xiàng)研究。

美國衛(wèi)生與人類服務(wù)部2015年公布的《人體受試者研究倫理保護(hù)管理法規(guī)的修訂意見》(Notice of Proposed Rulemaking，NPRM)也規(guī)定，如果想要豁免知情同意，首先需獲得倫理委員會的批準(zhǔn)，同時應(yīng)符合獲取知情同意不現(xiàn)實(shí)或不可能的必要條件。

3 知情同意豁免定義、條件

綜合國內(nèi)外關(guān)于知情同意豁免的規(guī)定和學(xué)界討論，認(rèn)為通常所說的知情同意豁免是指：獲得知情同意不現(xiàn)實(shí)或不可能的情況下，經(jīng)倫理委員會慎重審查，認(rèn)為研究不大于最小風(fēng)險，受試者的隱私能夠得到很好的保護(hù)，受試者的權(quán)益不會被侵襲，可以不向受試者告知研究信息，不用取得受試者的知情同意，直接開展臨床研究。

因此，倫理委員會對于申請知情同意豁免的臨床研究審查重點(diǎn)，即知情同意豁免的條件是同時符合：“獲得知情同意不現(xiàn)實(shí)或不可能”“研究不大于最小風(fēng)險”“受試者的隱私能夠得到很好的保護(hù)”和“受試者的權(quán)益不會被侵害”。

此外，如果在研究過程中具備了獲得知情同意的條件，研究者應(yīng)當(dāng)盡快獲取受試者或某法定代理人知情同意，并告知受試者或其法定代理人可以隨時退出研究，不會影響其正常的診療，也不會有任何懲罰。研究者應(yīng)根據(jù)受試者的意愿刪除相關(guān)數(shù)據(jù)和信息。

對于樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的，“獲得知情同意不現(xiàn)實(shí)或不可能”不是一個必要條件。

4 臨床研究中采用知情同意豁免的情況分析與探討

4.1 利用既往獲得的樣本及相關(guān)信息進(jìn)行臨床研究

隨著各個科研機(jī)構(gòu)生物樣本庫的不斷建設(shè)和完善,生物樣本的管理和使用受到了越來越廣泛的關(guān)注。而生物樣本庫以共享資源為導(dǎo)向的目標(biāo)，可能會導(dǎo)致生物搜集時不注重知情同意,去標(biāo)識化的執(zhí)行和監(jiān)管不嚴(yán)格[4]。所以對于利用既往獲得的樣本及相關(guān)信息進(jìn)行臨床研究，應(yīng)嚴(yán)格適用《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016年)的規(guī)定，即生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的，那么經(jīng)倫理委員會審查確認(rèn)后，使用該樣本進(jìn)行的醫(yī)學(xué)研究可以免除簽署知情同意書。利用既往獲得的樣本及相關(guān)信息進(jìn)行臨床研究，正確的順序應(yīng)該是生物樣本捐獻(xiàn)者先自愿捐獻(xiàn)樣本，研究者在開展研究過程中如需使用樣本，再提出申請。

但是在實(shí)踐中，有的研究者在開展醫(yī)學(xué)研究之前，會先尋找符合研究目的和入組條件的生物樣本，勸導(dǎo)生物樣本的所有人簽署統(tǒng)一的知情同意書，同意所捐獻(xiàn)生物樣本可用于所有醫(yī)學(xué)研究。然后研究者再向倫理委員會申請使用該樣本，并申請?jiān)擁?xiàng)研究免除簽署知情同意書。

這樣做看似簡化了臨床研究簽署知情同意書的流程，也符合現(xiàn)行倫理審查制度，但是違反了設(shè)定知情同意原則的初衷。研究者實(shí)際上對受試者隱瞞了本次臨床研究的信息，也不用給生物樣本捐獻(xiàn)者提供補(bǔ)償。所以倫理委員會面對這種情況需重點(diǎn)注意“研究者是否故意對受試者隱瞞了研究信息”“生物樣本捐獻(xiàn)者是否受到脅迫、操縱、誘惑”“生物樣本捐獻(xiàn)者的利益是否受到侵害”等因素。

4.2 利用臨床檢驗(yàn)剩余的樣本進(jìn)行臨床研究

由于相關(guān)制度要求臨床檢驗(yàn)剩余的樣本需要保存一定時限后，才能銷毀或用于臨床研究。此時研究者如果想利用臨床檢驗(yàn)剩余的樣本進(jìn)行臨床研究，已經(jīng)很難找到樣本所有者來取得知情同意。因此對于門診檢驗(yàn)剩余的樣本如符合知情同意豁免的條件，倫理委員會可以批準(zhǔn)該研究進(jìn)行。但是應(yīng)當(dāng)避免醫(yī)生在常規(guī)診療時，出于臨床研究的考慮，增加樣本采集量。

同時，根據(jù)《人體受試者研究倫理保護(hù)管理法規(guī)的修訂意見》(NPRM)規(guī)定，醫(yī)療或研究機(jī)構(gòu)有計(jì)劃保留/儲存生物標(biāo)本用于將來的研究，無論是否經(jīng)過去身份標(biāo)識處理，均需要獲得同意。這種一般性的同意可以通過概括同意的方式獲得[5]。所以，即便上述研究獲得了倫理委員會批準(zhǔn)，也應(yīng)該在采集樣本時采取廣而告知的方式，提示臨床檢驗(yàn)剩余的樣本可能會用于開展臨床研究，并且研究結(jié)果可能不會告知受試者。如果有人明確表示不同意，應(yīng)當(dāng)尊重個人意愿，標(biāo)記該樣本不能用于臨床研究。

4.3 回顧性研究利用病例資料進(jìn)行分析

雖然《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作指南》(2018年)規(guī)定了回顧性研究可以免除知情同意的情況。但是病例資料通常是涉及個人自由、隱私和保密內(nèi)容的，因此依據(jù)知情同意豁免的四個條件來認(rèn)定回顧性研究是否可免除知情同意更具備可操作性。倫理審查時應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注回顧性研究的期間和需要分析的樣本量。如果是對近期的少量病例進(jìn)行分析，則不符合“獲得知情同意不現(xiàn)實(shí)或不可能”。如果部分病例涉及對出生缺陷進(jìn)行研究，需要對家系數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，倫理審查還應(yīng)當(dāng)關(guān)注受試者的隱私保護(hù)。

4.4 開展觀察性研究申請知情同意豁免

開展大樣本觀察性研究，倫理委員會不僅要依據(jù)知情同意豁免的四個條件來認(rèn)定觀察性研究是否可免除知情同意，同時還要重點(diǎn)審查臨床研究的目的和可操作性。如果被觀察者是兒童，還要考慮是否只有以兒童作為受試者試驗(yàn)才能進(jìn)行。此外，出于保護(hù)隱私的考慮，應(yīng)對研究方案中計(jì)算的最小受試者數(shù)進(jìn)行審查；合理設(shè)置對照組，均衡考慮臨床研究的可行性和科學(xué)性。

5 知情同意豁免的國內(nèi)外理論發(fā)展趨勢

隨著研究技術(shù)和工具的進(jìn)步，從生物樣本中可以獲得大量個體化信息，參與者身份很難真正地被去識別化。為了避免沒有知情同意過程導(dǎo)致的風(fēng)險，有學(xué)者提出“事先知情同意預(yù)授權(quán)”[6]?！渡虾Ｖ卮蠹膊∨R床生物樣本庫倫理管理指南》建議對新收集的樣本可采用“一次總體同意”的模式，強(qiáng)調(diào)對受試者隱私、相關(guān)數(shù)據(jù)的保密[7]。NPRM中也提出了“泛化同意”方案，泛化同意是指參與者允許生物樣本及相關(guān)數(shù)據(jù)用于當(dāng)前特定的研究和未來經(jīng)過倫理審查的項(xiàng)目，未來特定的研究項(xiàng)目不需要再次征求參與者的知情同意。

6 加強(qiáng)對臨床研究中知情同意豁免審查的建議

一是加強(qiáng)對受試者隱私保護(hù)措施的審查?！笆茉囌叩碾[私能夠得到很好地保護(hù)”是知情同意豁免的必備條件。倫理委員應(yīng)要求研究者制定嚴(yán)格的受試者隱私保護(hù)措施。簽署對受試者身份信息保密的聲明；在研究方案中增加受試者隱私保護(hù)的措施；研究中以匿名方式處理數(shù)據(jù)；研究結(jié)束后盡早銷毀受試者個人可識別信息等。

二是加強(qiáng)對倫理委員的培訓(xùn)。開展臨床研究的單位的倫理委員會所有委員應(yīng)參加有關(guān)受試者保護(hù)的培訓(xùn)。了解臨床研究審查要點(diǎn)，對弱勢群體的倫理保護(hù)要求、知情同意豁免審查的條件等。

三是明確最小風(fēng)險評估的標(biāo)準(zhǔn)。受試者風(fēng)險受益評估是審查知情同意豁免的核心條件，目前我國對“最小風(fēng)險”的評估也多以倫理委員的主觀判定和經(jīng)驗(yàn)性為主，缺少對受試者的“最小風(fēng)險”評估標(biāo)準(zhǔn)。