臨床研究中方案違背的倫理審查策略

廖紅舞，郝純毅，張 雷，陸 婷，周順連，李 潔

(北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學倫理委員會，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142，liaohongwu2015@163.com)

近年來隨著我國醫(yī)藥領域各項創(chuàng)新政策的深入實施，新藥研發(fā)飛速發(fā)展，作為驗收新藥研發(fā)成果的臨床研究數(shù)量增加迅猛，國家在鼓勵新藥研發(fā)的同時出臺了一系列加強對臨床研究質量監(jiān)管及驗收的措施。2015年7月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)發(fā)布《關于開展藥物臨床研究數(shù)據(jù)自查核查工作報告》，截至2017年7月，CFDA發(fā)布了數(shù)據(jù)核查階段性報告[1]，報告中披露：臨床研究數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題復雜多樣，方案違背在臨床部分常見問題中排第二位，占比12.0%。由此可見，盡管在臨床研究開始前，申辦方/研究者對研究方案進行了“精心”設計，但在研究實施過程中，方案違背問題仍不容忽視。

方案違背審查是倫理持續(xù)跟蹤審查的重要環(huán)節(jié)，由于違背發(fā)生情況的復雜性及對臨床研究數(shù)據(jù)與受試者安全產生影響的不確定性，需要倫理審查委員更嚴謹、深入的全面分析及持續(xù)的監(jiān)察與評估。筆者查閱了目前國內外臨床研究的相關法規(guī)與指南，結合我院的倫理審查工作實踐，通過代表性案例的分析，探討在實際工作中方案違背倫理審查的適合策略。

1 方案違背審查案例

1.1 案例1

事件簡述：在一項觀察某抗腫瘤藥物的耐受性及藥代動力學的I期臨床研究中，報告：①超窗，包括由于假期PK采血、訪視超窗。②檢查漏做/未做，包括尿/便常規(guī)漏做；因受試者咳嗽、胸部潰破等未做腹盆CT、心動圖檢查。③安全性評價未確認，包括未按方案規(guī)定首次評價PR(partial response，部分緩解)后4周再進行影像學確認。④藥物漏服、多服、劑量發(fā)放錯誤。⑤使用合并用藥/不恰當?shù)乃幬镏委煟―LT觀察期間因右肩疼痛服氨酚羥考酮片,因咳嗽加用復方甘草片治療等。⑥血樣處理不當，包括PK采血后離心時間超時；未及時放入低溫冰箱；血樣丟失。⑦SAE漏報/晚報，包括SAE總結報告漏報；SAE報告報至CFDA，未及時報告至倫理委員會。

倫理審查：經會議討論，機構審查委員會(Institutional Review Board，IRB)認為上述研究實施過程中方案違背發(fā)生頻次高，違背事件嚴重違反方案規(guī)定及GCP原則。為保護受試者安全與權益、保證臨床研究質量，審查決定為：暫停已批準的研究并對研究實施情況進行實地訪查。

案例分析：實地訪查發(fā)現(xiàn)該項目入組28例受試者，除了篩選失敗的5例受試者，剩下的每一例受試者都有不同情況的方案違背發(fā)生。在實地訪查中訪查人員通過與研究團隊各方人員進行有效溝通、訪談，發(fā)現(xiàn)該研究團隊對于違背報告處理措施中描述的研究者培訓、錯發(fā)劑量藥物的隔離處理并未得到落實；研究中的知情同意管理、樣本處理記錄、監(jiān)察記錄存在重大缺陷。鑒于以上訪查結果，IRB分析該研究方案違背發(fā)生的主要原因在于：第一，主要研究者管理意識薄弱，研究團隊人員GCP知識欠缺。第二，方案設計中部分檢查與訪視時間窗的設置，在實際操作中實施困難。第三,臨床研究管理機構與第三方監(jiān)察未落實到位。因此,針對這些原因，IRB提出進一步改進措施：首先，召開多方會議，加強團隊溝通，包括研究者、申辦方、臨床研究監(jiān)察員、協(xié)調員、研究護士、藥物臨床試驗管理機構。要求研究者/申辦方清晰試驗流程、明確各方人員職責，提供每一例違背對該受試者的安全與權益的影響及對試驗數(shù)據(jù)完整性與科學性的影響的分析報告。其次，研究團隊人員重新參加由CFDA組織的GCP現(xiàn)場培訓。最后，要求該申辦方對在本機構開展的所有臨床研究進行自查，對研究質量及受試者安全進行匯報，加強監(jiān)察頻率及質量。

1.2 案例2

事件簡述：該項目進展報告遲遞交，且在遲遞交期間入組新的受試者，發(fā)生SAE、方案違背。

倫理審查：經會議討論，IRB認為該項目未按GCP要求及時遞交研究進展報告，對發(fā)生的方案違背事件過程描述不清，處理措施不全面，為保護受試者安全及權益，審查決定為：暫停已批準的研究，對項目實施情況進行實地訪查。

案例分析：該項目由于研究團隊人員發(fā)生更替未能及時遞交進展報告，監(jiān)察員發(fā)現(xiàn)后補遞交，在材料受理過程中，倫理辦公室即提醒研究者停止進一步篩選新的病例。在實地訪查中，IRB通過調閱受試者病歷，對遲遞交期間發(fā)生的SAE、方案違背事件核查受試者安全是否受到影響，處理措施是否合理。訪查中,IRB還發(fā)現(xiàn)項目研究方案、知情同意書中對禁用藥、慎用藥表述過于含糊不清，增加研究者在實際工作中臨床判斷的難度,致用藥不當導致多例持續(xù)方案違背。鑒于以上訪查結果，IRB分析該違背發(fā)生的主要原因在于研究方案設計中對禁用藥物描述含糊不清，對研究者的方案培訓與溝通不足，對受試者在院外口服研究藥物的注意事項宣教欠缺。因此，IRB提出進一步改進措施：第一，修訂研究方案及知情同意書，并在受試者日記卡中增加標注方案禁用藥及服藥注意事項。第二，加強對研究者的培訓，包括對方案的培訓及GCP的培訓，提升研究團隊對I期臨床研究受試者保護的意識。第三，加強對受試者宣教的管理，增加試驗的依從性。

2 方案違背審查策略討論

對于方案違背的定義和區(qū)分有不同的觀點，其記錄及報告的過程，在不同的試驗方案或不同的申辦方，要求也不盡相同[2]。區(qū)分不同表現(xiàn)形式、不同性質的方案違背,采取有效的倫理審查策略，提出針對性的改進措施，有利于幫助研究者提升GCP意識，增強對方案的遵從性，真正落實受試者權益保護，提升臨床研究的質量。

2.1 方案違背的表現(xiàn)形式

《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(GCP)規(guī)定：任何有意或無意偏離或違反GCP原則和倫理委員會已批準的試驗方案的行為，都叫作方案偏離 (protocol deviation,PD)或方案違背(protocol violation,PV)。在上述案例及CFDA數(shù)據(jù)核查反饋報告中表明方案違背在具體的臨床研究中形式復雜多樣，包括對方案遵從性的違背，對GCP原則及受試者安全性核心精神的違背，主要表現(xiàn)為:檢查/訪視超窗；檢查漏做，或未能按時進行研究終點的有效性評估，或遺漏方案規(guī)定的安全性檢查；納入了不符合入、排標準的受試者；給予方案禁止的合并用藥；給予錯誤的治療或劑量；試驗藥物管理不當；檢測樣本處理不當；任何偏離研究特定的程序或評估，如知情同意過程或知情同意書的簽署不當,符合出組標準而未讓受試者退出，讓受試者長時間暴露于無效治療等。上述違背，如果影響受試者安全與權益，影響研究數(shù)據(jù)質量完整性與科學性，稱之為重大的方案違背[3-4]。

2.2 方案違背的發(fā)現(xiàn)及倫理申報

根據(jù)人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會(ICH)GCP E3規(guī)定：凡是發(fā)生重大方案違背，如納入了不符合入、排標準的受試者，給予錯誤治療或合并的禁用藥等；違反GCP原則，可能對受試者的權益/健康，以及科學性造成顯著影響的情況；方案規(guī)定的其他需要報告的違背方案，申辦者/監(jiān)察員/研究者應提交違背方案報告。對于緊急條件下為排除對試驗受試者的即刻危險，研究者可在機構審查委員會批準前偏離或修改試驗方案，事后應以“違背方案報告”的方式，向IRB報告偏離或改變實驗方案的情況及原因，必要時提交試驗方案修訂/增補案。在向倫理申報時，申辦者和/或研究者應就事件的原因、影響及處理措施予以說明。申辦者和/或研究者及時、規(guī)范的報告有助于提供更準確完整的信息以便倫理委員會審查，從而更好地維護受試者權益和保證研究的科學性[5]。

2.3 方案違背倫理審查

2.3.1 審查方式

根據(jù)《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(第11號令),結合倫理審查指導原則中對會議審查與快速/簡易審查的定義，本中心IRB對于嚴重的方案違背，或持續(xù)方案違背，或研究者不配合監(jiān)察/稽查，或對違規(guī)事件不予已糾正的違背事件采取會議審查的方式；必要時，如在研究過程中出現(xiàn)重大或嚴重問題，危及受試者安全時召開緊急會議審查；對于方案規(guī)定的其他需要報告的方案違背采取快速/簡易審查的方式。11號令中規(guī)定對已批準的研究，應指定委員進行跟蹤審查，跟蹤審查的委員不得少于2人。因此，本中心IRB采取由原主審委員(不少于2名)進行方案違背的持續(xù)審查，以保證對項目的清楚理解與持續(xù)、高效審查。

2.3.2 審查要點

在《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機構涉及人的生物醫(yī)學研究倫理管理規(guī)范》中，對于方案違背的審查作了較為具體的描述：IRB應根據(jù)方案違背事件的性質，影響范圍、程度，審查該事件對受試者安全與權益的影響。應審查該事件產生的后果，是否給受試者造成了不必要的風險，是否侵害了受試者的知情權；研究對科學性所產生的影響，是否影響數(shù)據(jù)的完整性、真實性，是否影響研究結果的可靠性。

在上述案例1、2中，對于受試者的風險,尤其是對安全性評價/檢查未確認，藥物錯服/漏服等事件中，本中心IRB通過實地訪查調閱病例與現(xiàn)場訪談，對受試者進行了逐例確認，并核查處理措施的合理性，包括研究者對受試者繼續(xù)參加研究還是退出研究的決定是否合理。同時，IRB還考慮了違背事件所產生的數(shù)據(jù)對研究科學性的影響，后續(xù)處理措施能否滿足研究的科學性要求，包括要求申辦方出具獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會對數(shù)據(jù)的判定，對數(shù)據(jù)是否應該剔除或可以納入統(tǒng)計給予合理的說明。

2.3.3 審查決定及改進措施

倫理審查的決定一般分為：同意；作必要修正后同意；作必要修正后重審；終止或暫停已批準的研究。對于方案違背審查決定，探尋違背發(fā)生的根本原因，提出有效的改進建議是避免類似違背事件再次發(fā)生的重要因素。

在上述案例中，本中心IRB不僅通過會議審查邀請研究者進行現(xiàn)場答辯，對于重大、有疑義的事件還充分發(fā)揮實地訪查的效能，通過訪談現(xiàn)場人員、查閱相關文件、觀察試驗實施的過程等，深入探尋方案違背發(fā)生的根本原因，包括：一，方案設計的缺陷：如入、排標準定義不明晰，評價指標設置不嚴謹；訪視窗、流程設計考慮欠周，實際操作難以完成；檢查項目及時間間隔設置不合理等。二，研究者GCP意識薄弱：研究者對GCP培訓、方案培訓不重視，造成對方案的不遵從；主要研究者缺乏管理意識，在試驗實施過程中，人員安排及穩(wěn)定性欠考慮，流程不清，職責不分，操作中某些環(huán)節(jié)過度依賴臨床研究監(jiān)察員或協(xié)調員,各方溝通機制不健全，知情同意過程執(zhí)行不力，對受試者依從性預判不足，宣教欠缺。三，研究管理機構或第三方監(jiān)察不到位：研究管理機構在臨床研究立項審查及項目日常質控環(huán)節(jié)，對方案中要求的必要研究條件、人員資質、實驗室設施及管理沒有充分的預估與持續(xù)監(jiān)管。第三方監(jiān)察人員未能很好接受培訓，GCP基本原則、研究方案未能很好理解；未能保證適合的監(jiān)察頻率；每次訪視監(jiān)察目的及內容不明確或未能清楚記錄；發(fā)現(xiàn)問題未及時上報或未能采取適合的溝通機制落實相關改進措施。

針對違背產生的原因進行全面分析，IRB提出合理的建議，如上述案例1，2中，針對研究方案中試驗流程不明晰，訪視窗的設計在實際操作中難以實施，合并用藥、慎用藥表述含糊不清的情形，倫理委員會可建議：修改研究方案和/或知情同意書。并在完成修改報倫理審批后及時通知受試者重新獲取知情同意書；針對主要研究者管理意識薄弱，研究團隊人員GCP知識欠缺，倫理委員會可建議：加強研究者與團隊的GCP與方案的培訓，并在整個研究過程中保持持續(xù)貫穿與良好的分工協(xié)作；針對上述如無須住院、口服藥物的研究，由于受試者依從性差所致的方案違背，倫理委員會可建議：研究者應加強對受試者的宣教管理，包括充分的知情同意過程，簡潔、易懂的受試者材料，或定期的患者教育活動；針對特別重大的方案違背，倫理委員會可采取通報醫(yī)院相關職能部門，如：臨床研究管理委員會、臨床藥物試驗機構、科研處、醫(yī)務處等協(xié)作管理，以采取進一步措施對實施的研究進行多角度、全過程監(jiān)管，切實落實受試者權益保護。

3 總結

綜上所述，方案違背涉及臨床研究的各個階段、各項環(huán)節(jié)，有時難以避免。IRB采取適合的審查策略分清方案違背的表現(xiàn)形式、性質及其發(fā)生的根本原因，強調各部門、各方人員各司其職，提出并落實有效改進措施，對避免方案違背的發(fā)生起著至關重要的作用。此外，通過學習相關法規(guī)，借鑒持續(xù)跟蹤審查制度的建設實踐[6-7]，積累代表性案例經驗，有利于進一步豐富、完善倫理審查策略，最終為落實受試者權益、新藥研發(fā)獲得科學可信的研究結果保駕護航。