長期服用降壓寶系列中成藥對高血壓患者結局影響的隊列研究

崔偉鋒，范小會*，王守富，范軍星，武可文，鄧松濤，范軍銘

研究表明，我國高血壓的患病率為32.5%，控制率僅為4.2%，且高血壓患病情況日益加重［1］。高血壓與心血管疾病發(fā)病和死亡風險間存在密切的因果關系［2］，2010年全球疾病負擔研究（GBD 2010）中國部分的數據顯示，我國87%的高血壓心臟病死亡、71%的腦卒中死亡、54%的缺血性心臟病死亡、41%的其他心血管疾病死亡及43%的慢性腎臟病死亡均歸因于高血壓［3］，高血壓未控制者心血管疾病死亡風險高。河南省高血壓中西醫(yī)結合診療中心為全國高血壓中西醫(yī)結合診療中心，降壓寶系列中成藥為該院院內制劑，以往研究表明降壓寶系列中成藥對于治療原發(fā)性高血壓和動脈粥樣硬化有較好的療效［4-5］。本研究旨在研究長期服用降壓寶系列中成藥對高血壓患者結局的影響，以期為中醫(yī)藥治療高血壓提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2001—2003年于河南省高血壓中西醫(yī)結合診療中心就診的1 364例原發(fā)性高血壓病患者為研究對象，高血壓診斷依據文獻［6］進行。納入標準：（1）分級屬于高血壓1、2、3級；（2）至少服用過1次該院生產的降壓寶系列中成藥（豫藥制字Z04010223，豫藥制字Z05010571）；（3）40歲≤年齡≤75歲；（4）高血壓病程≥5年；（5）本人或家屬愿意接受電話調查或現場調查。排除標準：（1）初診時已發(fā)生過心肌梗死、腦梗死、腦出血、不穩(wěn)定型心絞痛；（2）初診時確診為繼發(fā)性高血壓；（3）伴有惡性腫瘤、嚴重腎功能衰竭、肝硬化、重度心力衰竭；（4）處于妊娠期；（5）伴有重度抑郁、精神分裂癥等嚴重精神疾病。本研究經河南省高血壓中西醫(yī)結合診療中心醫(yī)學倫理委員會審批通過，所有患者對本研究知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 治療措施 受試者均按照高血壓二級預防的要求給予常規(guī)內科治療，同時開始或繼續(xù)服用降壓寶系列中成藥（規(guī)格：36片/盒），2～3片/次，2～3次/d，溫開水送服。隨訪期間限制使用具有活血化瘀作用的中成藥，如有特殊需要應詳細記錄。

1.2.2 資料收集 （1）采用查閱門診電子病歷和電話調查的方式填寫調查問卷，問卷調查填寫采用調查員一對一問卷方式，詳細填寫調查表。內容包括：患者的基本資料，包括年齡（男＞55歲、女＞50歲定義為年齡大）、高血壓早發(fā)家族史（一級親屬發(fā)病年齡男＜55歲、女＜65歲定義為有高血壓早發(fā)家族史）、病程（病程＞7年定義為病程長）、血壓級別（血壓級別為1、2級定義為血壓級別低）、服用抗高血壓西藥情況、吸煙史（患者自述常吸煙、偶爾吸煙、過去吸煙但現在不吸煙定義為吸煙，從不吸煙定義為不吸煙）、飲酒史（患者自述經常飲酒、偶爾飲酒定義為飲酒）、文化水平（大專及以下定義為文化水平低）、運動量（患者自述經常運動定義為運動量大）、睡眠質量（患者自述睡眠很好定義為睡眠好）等。（2）在入組后的第3、6、12、18、24、30、36、42個月進行電話或醫(yī)院回訪，記錄當月病情變化、服藥情況、合并癥及有無不良事件發(fā)生。不良事件包括心腦血管死亡、心肌梗死、腦梗死、腦出血等。

1.2.3 研究分組 依據醫(yī)生建議、患者意愿進行用藥治療，隨訪結束后依據部分患者脫離服藥自然形成的隊列差將患者分為短期服藥組236例和長期服藥組1 128例。短期服藥組服藥總月數為1～42個月（服用時間不足1個月按1個月計），長期服藥組服藥總月數＞42個月。

1.2.4 質量控制 制訂調查表，多次修改后正式使用。由有臨床研究經驗的中級以上職稱醫(yī)師負責填寫；采用EpiData 3.1軟件編制數據錄入程序，根據調查表記錄的資料由經過培訓的人員采用雙份錄入法完成，確認數據無誤后，鎖定數據庫。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用EpiData 3.1進行數據雙錄入，采用SAS 9.1統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸最優(yōu)化匹配法進行兩組間基線資料的匹配，設置卡鉗值為0.05、精度為0.05，成功匹配236對；采用Cox比例風險回歸模型比較兩組高血壓患者不良結局發(fā)生情況；采用Logistic回歸對降壓寶系列中成藥用藥情況和混雜因素進行回歸分析，找出主要協(xié)變量建立模型，求出傾向評分（PS）。采用PS匹配法、PS調整法、PS分層法（5層、10層）、逆處理概率加權法（IPTW）及標準化死亡比加權法（SMRW）對結果進行校正。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入組患者不良事件發(fā)生情況 入組患者不良事件發(fā)生率為15.90%，2001、2002、2003年的入組患者不良反應發(fā)生率分別為22.22%、13.06%、14.20%（見表1）。

2.2 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較 至試驗結束，長期服藥組不良事件發(fā)生率低于短期服藥組，差異有統(tǒng)計學意義（10.17%比17.11%，χ2=7.03，P=0.008，見表2）。

2.3 匹配前后兩組患者基線資料比較 匹配前兩組基線資料（除運動量外）均衡可比，匹配后兩組各基線資料均衡可比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表3～4）。

2.4 兩組患者不良事件發(fā)生情況的Cox比例風險回歸分析以是否發(fā)生不良事件為因變量（賦值：否=0，是=1），以服藥時間分組為自變量（賦值：長期服藥組=0，短期服藥組=1）進行不同模型Cox比例風險回歸分析，結果顯示，在不同回歸模型中，短期服藥組的不良事件發(fā)生率均高于長期服藥組（HR均＞1.00，P＜0.05，見表5）。

表1 入組患者不良事件發(fā)生情況〔n（%）〕Table1 Adverse events in new included participants

表2 兩組不良事件發(fā)生情況比較〔n（%）〕Table2 Comparison of the incidence of adverse events between the two groups

表5 不同模型兩組患者不良事件發(fā)生情況的Cox比例風險回歸分析Table5 Cox proportional hazards regression analysis of the adverse events in two groups in different model

3 討論

流行病學研究表明高血壓患者心腦血管疾病事件發(fā)生率高于其他人群，是心腦血管疾病中最重要的危險因子［7］。高血壓患者如果降壓不達標，常伴有嚴重的靶器官損傷，極易導致心腦血管事件發(fā)生［7］。在35～59歲的人群中，高血壓未控制者心血管疾病死亡風險增加3倍，60～69歲和70～79歲人群分別增加1倍和89%［8］，因此對原發(fā)性高血壓病的防治尤為重要。

高血壓病治療的目的是控制血壓，降低心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率，降低致殘率和病死率。中醫(yī)治療標本兼顧，副作用少，多靶點調節(jié)，安全有效，能延緩疾病進展，在高血壓并發(fā)癥的預防和治療中有一定優(yōu)勢［9］。近年來中醫(yī)對高血壓左心室肥厚的研究已取得了長足的發(fā)展，一系列研究表明通過正確的辨證分型治療，中藥有很好的逆轉高血壓左心室肥厚的作用，并能有效地改善心臟功能，減少心臟意外事件的發(fā)生［10］。中藥降壓寶系河南省高血壓中西醫(yī)結合診療中心院內制劑，遵循了“一證一方”“一型一藥”個體化治療原則研制而成，在臨床運用20余年，臨床效果較好。

在以往對于中藥療效的研究中僅限于臨床的隨機對照試驗，國內目前隊列研究方法在中醫(yī)藥領域的應用較少，但使用隊列研究在隨訪觀察并收集詳細資料的基礎上可以得出與隨機對照試驗同樣有說服力的結論［11］，關于暴露的測量問題，多主張按中醫(yī)治療累計治療時間［12-13］。本課題組根據服用降壓寶系列中成藥的累計時間劃分為9個不同的時間節(jié)點，采用Logistic回歸方法推斷不同節(jié)點的檢驗效能，最后將服用中藥累計時間42個月為節(jié)點劃分暴露為最優(yōu)節(jié)點，從而更加準確地評價中藥治療高血壓的療效。

表3 匹配前兩組患者基線資料比較〔n（%）〕Table3 Comparison of the baseline data between the two groups before matching

表4 匹配后兩組基線資料比較〔n（%）〕Table4 Comparison of baseline data between the two groups after matching

本研究采用Cox回歸模型進行心腦血管事件發(fā)生的療效分析時考慮了結局發(fā)生的時間，短期服藥組（服藥累計時間≤42個月）易發(fā)生心腦血管事件，可以看出長期服用降壓寶系列中成藥可以降低高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生。采用中醫(yī)辨證論治高血壓，對其預后有良好的作用，也說明降壓寶系列中成藥在治療原發(fā)性高血壓病預防心腦血管風險方面有明顯的優(yōu)勢，值得在臨床上推廣運用。

本研究采用可行性很高的前瞻性隊列研究作為方案，并且以不良事件為評估指標更符合對中醫(yī)藥的臨床評價［14］。原因在于中醫(yī)藥的辨證施治和長期干預的特點無法進行標準的隨機對照試驗，且真實的試驗過程無法做到真正意義上的隨機化。隊列研究屬于觀察性研究的范疇［15］，不僅能避免隨機對照試驗的實施困難，而且要求條件也較寬松，增加了患者的依從性和臨床可操作性。但限于實際試驗中臨床干預措施復雜，混雜因素較多，隊列設計容易導致組間基線資料的不均衡，故可以引入PS法來平衡組間的不均衡因素［16-17］。PS法是處理非隨機對照研究中混雜因素的方法，主要應用于觀察性和臨床非隨機化數據的研究［18-19］，統(tǒng)計結果可靠。

本研究中，短期服藥組和長期服藥組運動量存在組間不均衡現象，經Logistic回歸，PS匹配法處理后匹配236對，組間各變量均衡，具有可比性。經統(tǒng)計不良事件共發(fā)生217例，結果顯示短期服用降壓寶系列中成藥的患者發(fā)生不良事件風險明顯大于長期服用降壓寶系列中成藥的患者。再分別采用TPTW和SMRW等不同傾向評分法進行驗證，結果一致。說明長期服用降壓寶系列中藥在心腦血管疾病患者的二級預防措施中療效確切，能明顯降低再次發(fā)生心腦血管疾病的發(fā)病率。

作者貢獻：范軍銘為課題負責人，對整個課題進行設計，并研究課題如何開展，解決課題開展中所有難題；崔偉鋒負責課題數據的統(tǒng)計及報告總結；范小會負責臨床病例及報告的調查、收集及記錄；王守富、范軍星、武可文、鄧松濤均在課題開展過程中對課題進行指導，進行高血壓患者相關的檢查、診斷，就爭議問題進行專家討論。

本文無利益沖突。