糖化血紅蛋白控制理想的2型糖尿病視網(wǎng)膜病變與血糖波動(dòng)的關(guān)系

章 容 戴 武 葉 軍 曹永紅 劉 燕 汪運(yùn)生 張?zhí)K皖 匡 蕾 鄒玲玲

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是成年人失明的重要原因，已越來(lái)越引起關(guān)注，糖尿病患者如血糖控制不佳可出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮損害，眼底發(fā)生滲出、出血、機(jī)化、視網(wǎng)膜剝離等病變，嚴(yán)重者可發(fā)生失明，影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)是反映2型糖尿病患者血糖長(zhǎng)期控制情況的可靠標(biāo)準(zhǔn)之一，目前中國(guó)糖尿病防治指南推薦的理想控制目標(biāo)成人為HbAlc<7.0%。但臨床卻常發(fā)現(xiàn)部分HbA1c達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者仍會(huì)發(fā)生較為嚴(yán)重的微血管病變。本研究應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring,CGM)對(duì)HbAlc控制理想的成人2型糖尿病患者進(jìn)行評(píng)估，探討血糖波動(dòng)是否對(duì)DR產(chǎn)生影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年5月至2018年1月在合肥市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院HbA1c<7.0%的168例成人2型糖尿病患者為研究對(duì)象，男性91例，女性77例。根據(jù)DR病變程度，將108例無(wú)DR的患者納為NDR組，60例DR患者納為DR組。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DR組患者糖尿病病程、收縮壓、舒張壓均高于NDR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO糖尿病的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)且HbA1c<7.0%者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往眼部外傷、手術(shù)病史者；②特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病及1型糖尿病者；③嚴(yán)重糖尿病急性并發(fā)癥者；④嚴(yán)重的感染性疾病者；⑤心、肝、腎功能不全者。

1.3 方法

1.3.1 DR檢查 根據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南[3]，由具有資質(zhì)的眼科醫(yī)生使用日本TRC-50DX散瞳后進(jìn)行眼底攝片。

1.3.2 動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè) 降糖方案穩(wěn)定1周后，采用CGM (美國(guó)MmiMed公司)進(jìn)行連續(xù)72 h葡萄糖水平監(jiān)測(cè)，計(jì)算平均血糖(mean blood glucose,MBG)、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose,SDBG)、平均血糖波動(dòng)幅度( mean amplitude glycemic excursions, MAGE)水平。參照《中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專家共識(shí)》，MBG分為≥5.3 mmol/L、MBG<5.3 mmol/L ，MAGE分為≥3.9 mmol/L、<3.9 mmol/L[4]。

1.3.3 其他實(shí)驗(yàn)室檢查 美國(guó)伯樂(lè)公司D-10全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀高壓液相色譜法檢測(cè)HbAlc水平；測(cè)量血壓、身高和體質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 血糖特征比較 兩組患者HbAlc、MBG行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DR組患者SDBG、MAGE均高于NDR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血糖特征比較

2.2 DR影響因素的單因素分析 單因素分析表明，病程≥10年、收縮壓≥140 mmHg、舒張壓≥90 mmHg、MBG≥5.3 mmol/L、MAGE≥3.9 mmol/L的DR發(fā)生率高于病程<10年、收縮壓<140 mmHg、舒張壓<90 mmHg、MBG<5.3 mmol/L、MAGE<3.9 mmol/L者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 168例2型糖尿病患者DR影響因素的的單因素分析

2.3 DR影響因素的多因素分析 以單因素分析有差異的指標(biāo)納入多因素分析，有無(wú)DR為因變量，以病程、收縮壓、舒張壓、MBG、MAGE為自變量進(jìn)行二分類多因素logistic回歸分析，變量賦值見(jiàn)表4，自變量進(jìn)入模型方法采用條件向前法。結(jié)果顯示病程≥10年、MAGE≥3.9 mmol/L是HbA1c<7.0%的2型糖尿病患者發(fā)生DR的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表4 logistic回歸分析變量賦值表

表5 DR影響因素的logistic回歸分析

3 討論

HbAlc可以反映最近8～12周平均血糖水平的指標(biāo)，臨床上已作為評(píng)估長(zhǎng)期血糖控制狀況的可靠標(biāo)準(zhǔn)，但其不能反映患者的血糖波動(dòng)情況，不能確定低血糖風(fēng)險(xiǎn)，難以及時(shí)指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。糖尿病患者隨著病程的延長(zhǎng)，自身胰島功能逐漸衰竭，胰島素分泌減少，對(duì)血糖調(diào)節(jié)能力下降，且β細(xì)胞功能越差，血糖波動(dòng)幅度越大。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，HbAlc只能解釋部分糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)變化，以HbAlc作為血糖控制唯一指標(biāo)并不能有效減少糖尿病患者血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前已有越來(lái)越多的研究[6-7]表明血糖波動(dòng)可能為獨(dú)立于HbAlc的糖尿病慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。為排除不同血糖和高血糖對(duì)DR發(fā)生的影響干擾，本研究就168例HbAlc<7.0%的2型糖尿病患者DR與血糖波動(dòng)的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)分析。

本研究受試者中，35.71%的患者伴有DR，流行病學(xué)研究[8]顯示，在糖尿病患者中，DR的患病率分別為35.4%，與本研究結(jié)果基本一致。本研究還發(fā)現(xiàn)在HbAlc、MBG整體水平控制相當(dāng)情況下，其DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與MAGE有著密切的關(guān)聯(lián)。logistic回歸分析顯示，病程、MAGE與2型糖尿病患者發(fā)生DR獨(dú)立正相關(guān)。表明病程越長(zhǎng)，血糖波動(dòng)越大，DR嚴(yán)重程度越高。糖尿病心血管并發(fā)癥防控研究(action to control cardiovasular risk in diabetes，ACCORD)證實(shí)強(qiáng)化血糖控制，可減少10年以上病程的2型糖尿病DR進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[9]。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UK prospective diabetes study,UKPDS)[10]證實(shí)嚴(yán)格控制血壓可減少37%的微血管并發(fā)癥發(fā)生，但ACCORD研究未發(fā)現(xiàn)控制收縮壓在DR防控方面的差異[11]。UKPDS、ACCORD以及糖尿病和并發(fā)癥控制研究(diabetes control and complications trial，DCCT)研究都證實(shí)嚴(yán)格控制血糖、血壓并不能完全阻止DR的發(fā)生。DCCT研究[12-13]提示血糖波動(dòng)與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性，血糖波動(dòng)可增加微量白蛋白尿的發(fā)生率。另有研究[14]顯示，MAGE是除了HbAlc外發(fā)生冠狀動(dòng)脈狹窄的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前認(rèn)為血糖波動(dòng)對(duì)于糖尿病慢性并發(fā)癥的影響，甚至比持續(xù)高血糖更為嚴(yán)重，主要原因是反復(fù)的低血糖發(fā)生與短暫的餐后血糖高峰，可引起氧化應(yīng)激、慢性炎癥、內(nèi)皮損失和代謝記憶。其機(jī)制可能為血糖波動(dòng)誘導(dǎo)活化細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，啟動(dòng)炎性因子基因轉(zhuǎn)錄，使內(nèi)皮功能損失和紊亂，組織細(xì)胞抗氧化能力下降，激活凝血系統(tǒng)，黏附因子表達(dá)增加，發(fā)生血管炎癥和血栓形成。另外，血糖波動(dòng)可引起血脂譜紊亂，糖脂毒性增強(qiáng)，可導(dǎo)致內(nèi)皮功能的進(jìn)一步惡化[15-16]。

總之，對(duì)于2型糖尿病患者，特別是病程長(zhǎng)、年齡大、胰島功能差、低血糖風(fēng)險(xiǎn)高的患者，為減少DR患病率，除強(qiáng)調(diào)HbAlc、血壓達(dá)標(biāo)以及定期進(jìn)行眼底攝片檢查外，還應(yīng)遵循個(gè)體化的原則，選擇合理的降糖方案，減少患者的血糖波動(dòng)，以延緩DR病變進(jìn)展。