尼莫地平對(duì)老年譫妄干預(yù)療效及認(rèn)知影響的觀察

宋紅兵，黃盤(pán)冰

（1.江蘇省南通市精神衛(wèi)生中心，江蘇 南通 226005；2.江蘇省南通市通州區(qū)第三人民醫(yī)院，江蘇 南通 226311）

在知、情、意、行包括人格改變?cè)趦?nèi)的臨床表現(xiàn)均為老年譫妄的特征性的腦受損綜合征。臨床上主要表現(xiàn)為急性意識(shí)障礙，常合并認(rèn)知、注意力、精神運(yùn)動(dòng)性、情感和行為等方面的障礙，是一種常見(jiàn)的可危及患者生命的臨床綜合征[1]，譫妄患者常常病情都較急危重。常發(fā)生于老年患者中。目前臨床治療以積極控制原發(fā)疾病為主，抗精神病藥物治療是控制譫妄的重要手段，喹硫平已有臨床使用。譫妄的發(fā)病機(jī)制還不清楚，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為譫妄是由于大腦內(nèi)環(huán)境功能紊亂所致。由于尼莫地平能擴(kuò)張腦微血管、緩解血管痙攣、改善大腦低灌注，進(jìn)一步改善腦細(xì)胞功能。鑒于此，本人對(duì)65歲以上譫妄患者使用尼莫地平聯(lián)合低劑量喹硫平治療，并隨訪半年。發(fā)現(xiàn)控制譫妄癥狀時(shí)抗精神藥物使用劑量更低，療效滿(mǎn)意，并有不同程度認(rèn)知功能的提高，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有患者均為我院神經(jīng)內(nèi)科和老年科2015年9月-2018年5月門(mén)診急性老年譫妄患者（年齡≥65歲），按就診序列采取奇偶數(shù)進(jìn)行編號(hào)，分為干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組25例（男性16例，女性9例），平均年齡（78.69±3.84）歲；對(duì)照組27例（男性20例，女性7例），平均年齡（77.79±4.32）歲，兩組比較無(wú)差異 。其中18例沒(méi)有明確的發(fā)病原因，合并骨折和急腹癥術(shù)后13例，急性感染13例，慢阻肺病加重期4例，急性尿潴留1例，水電解質(zhì)紊亂2例，營(yíng)養(yǎng)不良1例。所有患者均給予血尿常規(guī)、血生化、血?dú)夥治?、輸血前四?xiàng)、心電圖、肺部CT、腦電圖、頭顱CT及MRI等實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.2 臨床診斷依據(jù) 通過(guò)國(guó)際通用的ICD-10標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行譫妄患者篩選。經(jīng)查篩，對(duì)符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行之情同意后在作為實(shí)驗(yàn)的被試者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴既往有精神活性物質(zhì)所致精神障礙或重性功能性精神疾??；⑵嚴(yán)重器質(zhì)性中樞性神經(jīng)損害者；⑶閉角型青光眼者；⑷嚴(yán)重老年癡呆；⑸嚴(yán)重糖尿病和/或血糖控制差者；⑹嚴(yán)重肝腎功能異常者。

使用意識(shí)障礙評(píng)估測(cè)量法（CAM-CR）進(jìn)行譫妄評(píng)分，符合標(biāo)準(zhǔn)后診斷為譫妄。

使用MoCA中文版進(jìn)行認(rèn)知功能篩查和對(duì)比，總分30分，≥26分可判斷為無(wú)認(rèn)知功能障礙患者。

1.3 治療方法 兩組均根據(jù)譫妄病因給予針對(duì)性治療后，喹硫平口服或舌下含服（禁食患者）治療，起始劑量25 mg/d-50 mg/d，頓服，之后劑量在50 mg/d-300 mg/d調(diào)整；干預(yù)組在此基礎(chǔ)上給予尼莫地平20 mg，3次/d，同時(shí)對(duì)照組給予口服安慰劑，3次/d。干預(yù)組與對(duì)照組在譫妄癥狀消除后，停止使用喹硫平。干預(yù)組繼續(xù)維持原劑量的尼莫地平半年，對(duì)照組繼續(xù)維持原安慰劑半年。

1.4 療效評(píng)定 分別在患者治療入組當(dāng)天、第3天、第7天使用簡(jiǎn)明精神病量表（BPRS）、臨床總體印象量表（CGI-SI）分別評(píng)定患者精神陽(yáng)性癥狀的嚴(yán)重程度及改善情況；采用TESS量表對(duì)患者的治療副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)分。通過(guò)CGI-SI評(píng)分規(guī)則可知，藥物治療有效果為臨床治愈得分與顯著進(jìn)步得分之和。通過(guò)對(duì)比患者治療前后BPRS得分之差和治療前積分與最低分之差之間的比率可得出BPRS減分率。第7天對(duì)兩組進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，并在3個(gè)月和6個(gè)月后分別再次進(jìn)行評(píng)定。

將BPRS減分率作為評(píng)定本研究中治療效果的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：減分率大于75%作為患者痊愈的表現(xiàn)，50%-74%為病情有顯著好轉(zhuǎn)、25%-49%為病情有部分緩解、小于25%則代表治療無(wú)顯著效果。

CGI-SI評(píng)價(jià)患者精神障礙嚴(yán)重程度，CGI-SI評(píng)分越低，譫妄嚴(yán)重程度越低，并將觀察期內(nèi)CGI-SI基線分減少≥1分時(shí)用藥劑量及時(shí)間分別作為起效劑量和起效時(shí)間。

MoCA在第7天對(duì)所有病例進(jìn)行評(píng)分，篩查出存在認(rèn)知障礙的患者，并在3個(gè)月、6個(gè)月對(duì)存在認(rèn)知功能的患者進(jìn)行再次篩查，根據(jù)3次MoCA的均分進(jìn)行比較認(rèn)知的改善情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 效果對(duì)比 干預(yù)組喹硫平劑量（137.2±69.1）mg/d，痊愈10例，顯著進(jìn)步7例，進(jìn)步4例，脫落2例（轉(zhuǎn)重癥病房），無(wú)效2例，顯效率68%；對(duì)照組喹硫平劑量（191.4±56.2）mg/d，痊愈7例，顯著進(jìn)步 8例，進(jìn)步7例，脫落4例（轉(zhuǎn)重癥病房），無(wú)效1例，顯效率 55.6%。干預(yù)組和對(duì)照組之間的脫落少、使用喹硫平劑量更低。

2.2 BPRS、CAM-CR、CGI對(duì)比 在研究開(kāi)始的第3天，通過(guò)對(duì)比BPRS、CAM-CR、CGI，發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的起效速率明顯快于對(duì)照組；至第7天評(píng)分的改變更為顯著，BPRS、CGI-SI、CAM-CR評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組認(rèn)知功能比較 第7天干預(yù)組成員中有16例存在認(rèn)知障礙個(gè)體，占比64%，MoCA均分為（22.9±3.1）分，對(duì)照組有17例認(rèn)知障礙個(gè)體，占比55.6%，MoCA均分（20.7±3.6）分，3個(gè)月后干預(yù)組MoCA均分為（25.2±2.7）分，對(duì)照組MoCA均分（21.4±3.2）分。6個(gè)月后干預(yù)組MoCA均分為（25.8±1.9），對(duì)照組MoCA均分（22.2±3.4）分。經(jīng)尼莫地平治療后，干預(yù)組在第7天、3個(gè)月、6個(gè)月MoCA均分提高，優(yōu)于對(duì)照組，6個(gè)月后兩者之間存在顯著差異（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 干預(yù)組中出現(xiàn)1例輕度嗜睡、食欲減退；1例口干的患者。對(duì)照組中出現(xiàn)1例頭痛；1例肌肉強(qiáng)直、震顫的患者。兩組所出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為輕度，沒(méi)有明顯差異。

3 討論

譫妄作為老年患者中的多發(fā)癥狀，是一種發(fā)作快、危害大、極危重的神經(jīng)精神癥侯群。根據(jù)以往的研究證實(shí)，老年譫大多是由多因素共同影響引起的[2]。雖然前人經(jīng)過(guò)諸多研究并提出了各種假說(shuō)：譬如應(yīng)激反應(yīng)說(shuō)，神經(jīng)遞質(zhì)傳遞假說(shuō)、腦部代謝機(jī)制假說(shuō)、生物基因轉(zhuǎn)化假說(shuō)等，但這些假說(shuō)均未得到證實(shí)，譫妄的發(fā)病機(jī)制也尚未得到印證。

本人就腦部代謝機(jī)制假說(shuō)，試用尼莫地平進(jìn)行干預(yù)譫妄的臨床研究。由于尼莫地平是極其依賴(lài)鈣通道阻滯的藥物，在通過(guò)腦屏障時(shí)具有較好的透過(guò)率，在腦血管選擇方面具有優(yōu)勢(shì)。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)使用尼莫地平能使喹硫平劑量減少。由于尼莫地平可以特異性地結(jié)合于直徑小于70 μm-100 μm的微血管，在弱化鈣離子細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)、擴(kuò)張腦內(nèi)微小血管、減少血管痙攣頻次、優(yōu)化血管張力，使得腦代謝水平提高。從而使得因缺血而損害的神經(jīng)得到保護(hù)[3]，進(jìn)一步改善了神經(jīng)功能與記憶功能。

同時(shí)，尼莫地平會(huì)選擇性地與腦神經(jīng)元細(xì)胞受體進(jìn)行結(jié)合，使得流入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子減少。改善鈣離子濃度失常的狀況，使腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞恢復(fù)正常功能，進(jìn)一步提升患者的神經(jīng)功能與記憶功能。

表1 干預(yù)組治療前后BPRS、CAM-CR、CGI評(píng)分比較（Mean±SD，分）

表2 干預(yù)組和對(duì)照組MoCA認(rèn)知功能篩查和對(duì)比均分匯總表（Mean±SD）

在譫妄發(fā)生后，我們認(rèn)為短期使用尼莫地平能較好地改善大腦低灌注，提高腦代謝水平，進(jìn)一步改善大腦內(nèi)環(huán)境，從而促使譫妄患者早日康復(fù)，長(zhǎng)期使用尼莫地平能較好地改善神經(jīng)與記憶功能，改善了患者的認(rèn)知水平。

其他研究者認(rèn)為抗精神類(lèi)藥物在老年患者中使用會(huì)進(jìn)一步增加患者認(rèn)知功能的損害。因此本研究首次嘗試使用尼莫地平降低老年譫妄的嚴(yán)重程度，同時(shí)抗精神藥物劑量明顯減少，把短期使用喹硫平對(duì)老年人認(rèn)知的影響因素降低。而對(duì)于老年譫妄中存在認(rèn)知功能障礙的患者長(zhǎng)期使用尼莫地平能持續(xù)改善神經(jīng)與認(rèn)知功能。

4 結(jié)論

醫(yī)學(xué)的治療作為最終的手段，永遠(yuǎn)不及提前預(yù)防能為人們帶來(lái)的福祉。在老年人發(fā)生譫妄后，要及時(shí)對(duì)其認(rèn)知水平進(jìn)行評(píng)估，本次研究發(fā)現(xiàn)老年譫妄群體中認(rèn)知障礙發(fā)生率高，其中多數(shù)為輕中度認(rèn)知受損。如前文所見(jiàn)，抗精神病藥物作為老年群體譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)及認(rèn)知損害因素之一，應(yīng)適當(dāng)減少使用抗精神藥物的劑量和避免多種藥物并行使用，有針對(duì)性地治療原發(fā)性的疾病，積極提高腦代謝水平。因此對(duì)于經(jīng)積極治療原發(fā)病基礎(chǔ)上仍難以消除老年譫妄患者，建議加用尼莫地平治療，能顯著降低抗精神藥物的使用劑量，減少對(duì)認(rèn)知的進(jìn)一步損害，且療效確切，不良反應(yīng)少，安全性高。

本研究在已有實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)對(duì)象有所增加，并對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行了評(píng)估和隨訪， 需要在后續(xù)的研究中繼續(xù)增加樣本量，并積極通過(guò)實(shí)驗(yàn)手段探討尼莫地平對(duì)腦低代謝的影響，達(dá)到改善認(rèn)知功能的目的，為臨床提供循證依據(jù)。