喹諾酮類抗菌藥致QT間期延長(zhǎng)影響因素的研究進(jìn)展

李 陸綜述，王 雪審校

（1.天津市天津醫(yī)院藥學(xué)部，天津300211；2.天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津市臨床藥物關(guān)鍵技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300070）

社區(qū)獲得性肺炎（CAP）以發(fā)病率高、致病菌耐藥性不斷增強(qiáng)、隨患者年齡增長(zhǎng)病死率增加為主要特點(diǎn)，是感染性疾病的主要死亡原因[1]。在我國(guó)，社區(qū)獲得性肺炎常見(jiàn)的致病原為G+菌（革蘭陽(yáng)性菌）中的肺炎鏈球菌和非典型病原體中的肺炎支原體。治療方面，由于支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的耐藥性逐年升高，限制了該類藥物的應(yīng)用。喹諾酮類抗菌藥物因其具有抗菌譜廣、耐藥性低、服用方便等特點(diǎn)，在臨床上廣泛用于治療感染性疾病，特別是有“呼吸喹諾酮”之稱的左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星，常被用于治療社區(qū)獲得性肺炎等呼吸系統(tǒng)感染性疾病。

隨著喹諾酮類抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，陸續(xù)出現(xiàn)了一些關(guān)于其不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道。最嚴(yán)重的莫過(guò)于喹諾酮類藥物的心臟毒性，有些患者在服用喹諾酮類藥物后出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，甚至引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP），最終導(dǎo)致死亡[2-3]。這些都在一定程度限制了喹諾酮類藥物的使用。近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥延長(zhǎng)QT間期與服藥者自身及共用藥物等多方面因素有關(guān)，本文就喹諾酮類抗菌藥引起QT間期延長(zhǎng)的機(jī)制、影響因素及處理措施等方面做一總結(jié)，旨在該類藥物的選擇上給臨床提供參考，保障安全用藥。

1 喹諾酮類抗菌藥導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的機(jī)制

藥物引起QT間期延長(zhǎng)的發(fā)病機(jī)制通常為：（1）藥物阻滯了心肌細(xì)胞上的鉀離子通道，使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位延長(zhǎng)，QT間期延長(zhǎng)；（2）心肌細(xì)胞鈉離子與鈣離子內(nèi)流增強(qiáng)，動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致QT 間期延長(zhǎng)[4]。

喹諾酮類抗菌藥是通過(guò)阻斷HEGR基因，阻礙了心臟電壓門控式通道IKr,延長(zhǎng)QT間期。比如，莫西沙星通過(guò)阻斷心室肌細(xì)胞膜上快速激活的延遲整流鉀電流，使心肌復(fù)極時(shí)間及動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)一步表現(xiàn)為QT間期的延長(zhǎng)[5]。

2 喹諾酮類抗菌藥導(dǎo)致患者QT間期延長(zhǎng)的因素

眾所周知，喹諾酮類抗菌藥有可引起患者QT間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)，雖然近幾年相關(guān)報(bào)道屢見(jiàn)不鮮，但在該類藥物整體不良反應(yīng)中的發(fā)生比例還只能算少見(jiàn)的水平。而且根據(jù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，該不良反應(yīng)的發(fā)生概率與患者因素及藥物因素兩方面有關(guān)。

2.1 患者因素 據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類抗菌藥導(dǎo)致患者發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)可能與患者的種族、性別、年齡及基礎(chǔ)疾病4方面有關(guān)。

2.1.1 種族對(duì)喹諾酮類抗菌藥延長(zhǎng)QT間期的影響 針對(duì)喹諾酮類抗菌藥延長(zhǎng)QT間期與服藥者種族關(guān)系的研究，主要集中在莫西沙星上。在24名中國(guó)人進(jìn)行的單盲試驗(yàn)中[6]，發(fā)現(xiàn)中國(guó)人服用莫西沙星后QT間期有明顯的延長(zhǎng)。Choi等[7]觀察莫西沙星對(duì)39名日本和韓國(guó)志愿者QT間期的影響，發(fā)現(xiàn)其對(duì)QT間期延長(zhǎng)作用在日本人與韓國(guó)人間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)獨(dú)有偶，Morganroth等[8]評(píng)估莫西沙星對(duì)日本人與高加索人QT間期延長(zhǎng)作用的差異，同樣發(fā)現(xiàn)莫西沙星對(duì)兩種族人群QT間期影響無(wú)顯著差異。但Hong等[9]對(duì)比韓國(guó)人與高加索人服用莫西沙星后QT間期的變化，發(fā)現(xiàn)韓國(guó)人QT間期延長(zhǎng)的程度比高加索人更加敏感。因此，就現(xiàn)有關(guān)于種族與喹諾酮類抗菌藥物延長(zhǎng)QT間期的研究結(jié)果，并無(wú)法得到一個(gè)明確的結(jié)論。只是應(yīng)用莫西沙星時(shí)，韓國(guó)人QT間期變化可能比較敏感，具體情況還需大量關(guān)于藥物基因組學(xué)的研究。

2.1.2 性別對(duì)喹諾酮類抗菌藥延長(zhǎng)QT間期的影響 喹諾酮類抗菌藥對(duì)QT間期的延長(zhǎng)作用存在性別差異[10]。通過(guò)對(duì)喹諾酮類藥物引發(fā)QT間期延長(zhǎng)不良反應(yīng)的報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)[11]，女性患者較男性患者更易發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)（女性占64.3%，男性占35.7%）。進(jìn)一步對(duì)比QT間期延長(zhǎng)的程度，應(yīng)用莫西沙星的女性患者QT間期延長(zhǎng)程度比男性平均多3～6 ms。分析原因，可能與藥物暴露程度有關(guān)，服用同等劑量的莫西沙星，女性血藥濃度峰值比男性高40%左右[12]。因此，女性患者在應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥，特別是莫西沙星時(shí)，更應(yīng)關(guān)注QT間期延長(zhǎng)問(wèn)題。

2.1.3 年齡對(duì)喹諾酮類抗菌藥延長(zhǎng)QT間期的影響 隨著年齡的增長(zhǎng)，心臟機(jī)能呈下降趨勢(shì)，應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥的患者發(fā)生心臟不良反應(yīng)的概率可能呈上升趨勢(shì)。劉芳等[13]對(duì)3 288例喹諾酮類抗菌藥導(dǎo)致心臟不良反應(yīng)病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥引發(fā)心臟不良反應(yīng)的患者中，50歲以上患者最多，占全部的76.46%，主要是集中在50～59歲（20.59%）、60～69歲（23.53%） 及 70～79歲（20.59%）3個(gè)年齡段。因此，老年人應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥時(shí)需警惕QT間期延長(zhǎng)等心臟不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.1.4 基礎(chǔ)疾病對(duì)喹諾酮類抗菌藥延長(zhǎng)QT間期的影響 病理研究發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類抗菌藥致QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率受患者的基礎(chǔ)疾病影響。比如，一些患者近期發(fā)生肝功能或腎功能惡化，可延緩喹諾酮類藥物經(jīng)腎臟的排泄，使藥物濃度增高，增加患者發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)；一些患者出現(xiàn)嘔吐、腹瀉，可導(dǎo)致低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂，引起IKr通道功能改變，增加發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)；患者心力衰竭加重時(shí)可引起腎功能惡化、用藥增加（如利尿藥），使QT間期延長(zhǎng)和TdP的危險(xiǎn)性增高[14]。張青霞等[15]對(duì)患者存在的致QT間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)1例94歲女性心衰合并社區(qū)獲得性肺炎患者，應(yīng)用莫西沙星后QTc由為479 ms延長(zhǎng)至515 ms。另有1例患者因病竇綜合征準(zhǔn)備行起搏器置換術(shù)，術(shù)前使用左氧氟沙星后，QTc由321 ms延長(zhǎng)至453 ms，達(dá)到QT間期延長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)用喹諾酮類藥物時(shí)，應(yīng)考慮患者的基礎(chǔ)疾病及疾病變化情況，防止出現(xiàn)因疾病變化而引起心臟不良反應(yīng)。

2.2 藥物因素 應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥發(fā)生QT間期延長(zhǎng)不良反應(yīng)的情況，除了與患者自身因素有關(guān)，還與藥物因素有關(guān)。

2.2.1 聯(lián)合用藥對(duì)喹諾酮類抗菌藥延長(zhǎng)QT間期的影響 在臨床治療中，經(jīng)常會(huì)遇到合并用藥的情況。應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥治療時(shí)，若聯(lián)合應(yīng)用其他具有延長(zhǎng)QT間期不良反應(yīng)的藥物，可能會(huì)增加患者QT間期延長(zhǎng)的概率，帶來(lái)致命心律失常的危險(xiǎn)，如服用Ⅱ、Ⅲ類抗心律失常藥物、抗精神病藥、抗組胺藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（除外阿奇霉素）等[16-17]。這種情況在低鉀血癥、QTc基線異常、結(jié)構(gòu)性心臟病、高齡及女性患者中比較多見(jiàn)[18-19]。

2.2.2 不同喹諾酮類藥物對(duì)QT間期的影響 不同喹諾酮類抗菌藥引發(fā)QT間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)發(fā)生率也略有不同。對(duì)比4種氟喹諾酮類抗菌藥物導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)其確實(shí)存在差異，司帕沙星＞加替沙星=莫西沙星＞環(huán)丙沙星[20]。隨后，司帕沙星因可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，甚至出現(xiàn)TdP的比例較高，存在安全問(wèn)題而撤市。Frothingham分析1996年1月-2001年2月，喹諾酮類藥物誘發(fā)TdP的病例報(bào)道，發(fā)現(xiàn)加替沙星誘發(fā)TdP的概率遠(yuǎn)大于左氧氟沙星和環(huán)丙沙星。此3種藥物中，服用環(huán)丙沙星出現(xiàn)TdP的概率最低[21]。由此，提示我們?cè)卩Z酮類藥物選擇上需要考慮品種安全性差異。

3 喹諾酮類抗菌藥心臟不良反應(yīng)的預(yù)防及治療

3.1 喹諾酮類抗菌藥心臟不良反應(yīng)的預(yù)防 在使用喹諾酮類抗菌藥前，應(yīng)詳細(xì)了解患者的病史和藥物過(guò)敏史，是否存在高血壓、冠心病、心律失常等疾病；對(duì)于存在冠心病、心律失常、電解質(zhì)紊亂、高齡及其他危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)盡量避免應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥。如必須應(yīng)用，應(yīng)盡量除去危險(xiǎn)因素，注意監(jiān)測(cè)心電圖及電解質(zhì)水平，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)處理措施，避免嚴(yán)重后果[22-23]。

3.2 喹諾酮類抗菌藥心臟不良反應(yīng)的治療 應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥發(fā)生心臟不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即給予有效處理：如靜脈給藥者立即停藥，口服或外用藥者避免再次給藥；根據(jù)患者的病情，可給予吸氧、鎮(zhèn)靜、抗心律失常等措施，并觀察患者的癥狀、體征直至緩解[24]。

綜上所述，雖然喹諾酮類抗菌藥因其抗菌作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用，其致QT間期延長(zhǎng)，誘發(fā)TdP的嚴(yán)重不良反應(yīng)不容忽視。應(yīng)嚴(yán)格關(guān)注危險(xiǎn)因素，識(shí)別高發(fā)人群，盡量預(yù)防此類嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，確保安全合理用藥。