局部枸櫞酸抗凝用于重癥患者血液凈化的研究進(jìn)展

劉娜娜 綜述，闞建英 審校

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院ICU，天津300120）

連續(xù)血液凈化（continuous blood purifiation，CBP）技術(shù)是重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）對(duì)急性中毒、膿毒癥、急性腎損傷、頑固急性左心衰的危重癥患者的重要搶救及治療手段，在危重患者的治療中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。ICU重癥患者其本身凝血功能已經(jīng)紊亂[1]，多伴有出血傾向或已經(jīng)發(fā)生急性出血。ICU高危出血的患者接受連續(xù)床旁血濾治療，抗凝治療是其重要的組成部分。理想的抗凝劑應(yīng)該滿足以下幾點(diǎn)：（1）抗凝劑維持血液凈化體外循環(huán)時(shí)間足夠長,抗凝劑量小。（2）抗凝劑的作用局限于濾器內(nèi),作用時(shí)間短。（3）抗凝劑出血的風(fēng)險(xiǎn)小,其抗血栓作用較強(qiáng)。（4）抗凝劑的監(jiān)測(cè)方法簡單易行。（5）最好有相應(yīng)的拮抗藥物對(duì)應(yīng)抗凝劑應(yīng)用過量的副作用。（6）抗凝劑不影響濾器的生物相容性,適合ICU危重患者的床旁應(yīng)用。（7）抗凝劑長期使用沒有全身不良反應(yīng)。使用肝素和低分子肝素抗凝可引起或加重出血的風(fēng)險(xiǎn),枸櫞酸鈉在高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者血液凈化中顯現(xiàn)出良好的有效性和安全性[2-3],是一種理想的抗凝劑。連續(xù)血液凈化使用枸櫞酸鈉抗凝,既不加重出血的風(fēng)險(xiǎn),又解決抗凝的問題。

1 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝的原理

凝血Ⅳ因子為鈣離子,是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的輔助因子，可以應(yīng)用鈣離子缺乏減少凝血發(fā)生。枸櫞酸鈉在血液凈化中的抗凝作用是通過螯合體外循環(huán)中的鈣離子結(jié)合降低血清鈣離子濃度，螯合成枸櫞酸鈣，因此阻斷凝血過程從而發(fā)揮其抗凝作用。然后再通過補(bǔ)充葡萄糖酸鈣，維持患者體內(nèi)鈣離子濃度，從而恢復(fù)患者機(jī)體凝血功能，主要將抗凝劑的抗凝效應(yīng)限制在患者體外，降低患者全身出血的危險(xiǎn)[4-5]，這種抗凝劑特別適合ICU出血及出血傾向的患者[6]。枸櫞酸鈉較傳統(tǒng)肝素相比對(duì)凝血機(jī)制的激活作用少[7]，發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)較低，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）及過敏反應(yīng)發(fā)生率較少[8]，對(duì)改善ICU高出血的危重患者全身炎癥反應(yīng)和其機(jī)體體外循環(huán)生物相容性效果顯著。枸櫞酸鈉其分子量較小，形成枸櫞酸鈣螯合物大部分可以自由通過濾器而清除，余下的枸櫞酸鈣螯合物可以通過肝臟、腎臟及骨骼肌轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓釟涓x子，為了減少對(duì)機(jī)體本身凝血功能的影響，需體內(nèi)輸入葡萄糖酸鈣補(bǔ)充這些鈣的流失。ICU重癥高出血風(fēng)險(xiǎn)患者使用枸櫞酸鈉在CVVHD（連續(xù)性靜脈血液透析）治療中抗凝，4%枸櫞酸鈉開始以180 mL/h速度在濾器前滴入，血流速度為100 mL/min，保持濾器后游離鈣波動(dòng)在0.25～0.35 mmol/L（濾器后檢測(cè)），游離鈣保持在0.5 mmol/L以下血液凈化的體外循環(huán)抗凝作用保持的時(shí)間較長，10%葡萄酸鈣開始以20 mL/h從濾器后外周靜脈端輸入，恢復(fù)患者機(jī)體凝血功能，維持患者全身正常鈣離子的濃度[9-10]?；颊邉?dòng)脈端的血鈣濃度反映患者自身的鈣情況，反應(yīng)患者的凝血功能，離子鈣的目標(biāo)控制在1.10～1.25 mmol/L，根據(jù)患者動(dòng)脈端離子鈣濃度隨時(shí)調(diào)整補(bǔ)鈣的速度[11]。

2 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的監(jiān)測(cè)方法

使用枸櫞酸鈉在血液凈化中抗凝的監(jiān)測(cè)手段主要是監(jiān)測(cè)濾器前（動(dòng)脈端）血?dú)夥治龅乃釅A指標(biāo)和離子鈣濃度，根據(jù)患者的病情4～6 h復(fù)查血?dú)夥治觯罁?jù)血?dú)獾慕Y(jié)果調(diào)整葡萄糖酸鈣輸入的速度，保持濾器前鈣離子濃度在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，恢復(fù)患者的凝血功能，避免出現(xiàn)高鈣或低鈣血癥，從而保證患者體內(nèi)代謝水平及離子鈣濃度處于一個(gè)穩(wěn)定范圍內(nèi)[12]。同時(shí)監(jiān)測(cè)濾器后（靜脈端）的離子鈣是否達(dá)到目標(biāo)值，通過調(diào)整患者的血流量和枸櫞酸鈉的量，使患者體外循環(huán)管路達(dá)到抗凝效果的最佳狀態(tài)。有學(xué)者提出可以通過pH值、陰離子間隙、總鈣濃度等指標(biāo)來判斷患者是否有無枸櫞酸鈉體內(nèi)的蓄積，但有時(shí)通過上述指標(biāo)也不能完全評(píng)價(jià)患者目前是否存在枸櫞酸鈉在體內(nèi)蓄積或者枸櫞酸中毒[13]。目前國外一些研究表明可以通過枸櫞酸分析試劑盒及抗凝機(jī)器人直接測(cè)量患者的枸櫞酸鈉的濃度[14]，克服了監(jiān)測(cè)血漿鈣比值方法的缺點(diǎn)，從而直接評(píng)價(jià)患者體內(nèi)是否存在枸櫞酸的蓄積。患者的血枸櫞酸鈉濃度高于1.44 mmol/L，在大多數(shù)危重癥患者能耐受枸櫞酸的程度還是個(gè)安全范圍。當(dāng)三羧酸循環(huán)障礙發(fā)生乳酸升高時(shí)，使用枸櫞酸鈉進(jìn)行血液凈化抗凝時(shí)存在枸櫞酸鈉蓄積的風(fēng)險(xiǎn)，所以使用枸櫞酸鈉進(jìn)行血液凈化治療時(shí)還需監(jiān)測(cè)乳酸。國外研究表明[15]當(dāng)乳酸＞3.4 mmol/L、凝血酶原活動(dòng)度＜26%時(shí)，血液凈化進(jìn)行枸櫞酸鈉抗凝時(shí)容易發(fā)生枸櫞酸的蓄積。

3 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的生物相容性

枸櫞酸鈉在血液凈化抗凝時(shí)減少了白細(xì)胞和血小板下降，既降低患者體外循環(huán)中離子鈣濃度，同時(shí)抑制了高出血風(fēng)險(xiǎn)危重患者補(bǔ)體激活，抑制患者的黏附因子的表達(dá)，改善了濾器膜的生物相容性，研究表明在濾器膜上幾乎無血小板的沉積[16]，減少濾器膜表面的纖維蛋白層沉積，從而有利于患者的溶質(zhì)清除。枸櫞酸鈉在危重患者血液凈化中抗凝的生物相容性優(yōu)于傳統(tǒng)肝素抗凝，對(duì)危重高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者可能起到抗炎、抗氧化的協(xié)同治療作用，較其他抗凝劑的使用有明顯的優(yōu)越性[17-18]。Gabutti等[19]對(duì)9例血液透析患者用肝素或局部枸櫞酸鈉抗凝進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照交叉單盲試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)枸櫞酸鈉和普通肝素在血液透析抗凝效果相同，但是枸櫞酸鈉抗凝的補(bǔ)體的活性明顯增高（C3a水平增高），其患者的IL-1β分泌明顯降低，目前認(rèn)為IL-1β分泌明顯降低不依賴抗凝調(diào)節(jié)和補(bǔ)體的激活。2012年KDIGO的AKI指南中對(duì)血液凈化中抗凝推薦：對(duì)于危重患者行CRRT中使用的抗凝劑，推薦無枸櫞酸鈉禁忌的患者，即使患者無凝血功能障礙及出血風(fēng)險(xiǎn)，使用枸櫞酸鈉進(jìn)行CRRT抗凝作為重癥AKI的首選；存在出血風(fēng)險(xiǎn)的危重患者進(jìn)行CRRT治療時(shí)優(yōu)先選擇枸櫞酸鈉，而不是無肝素抗凝，應(yīng)盡量避免采用魚精蛋白中和的局部肝素化的抗凝方式。

4 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中提高溶質(zhì)清除效果

在高出血傾向的危重患者行CRRT中使用枸櫞酸鈉進(jìn)行抗凝治療，枸櫞酸鈉可以提高溶質(zhì)清除效果，其機(jī)制如下：（1）枸櫞酸鈉抗凝保持濾器膜的有效面積，通過減少血細(xì)胞粘附于濾器膜表面，減少了血栓形成，患者體外循環(huán)中溶質(zhì)接觸濾器膜的概率增多，血液凈化清除的溶質(zhì)就會(huì)增多，從而血液凈化的效果就顯著。（2）枸櫞酸鈉通過螯合體外循環(huán)中的鈣離子降低濾器中的血鈣濃度，降低患者補(bǔ)體的激活的發(fā)生率，從而改善生物相容性，使濾器膜表面的纖維蛋白層沉積減少，從而有利于患者的溶質(zhì)清除。文獻(xiàn)報(bào)道枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中效果穩(wěn)定，同普通肝素抗凝相比可明顯提高濾器內(nèi)溶質(zhì)的清除率[20-21]。

5 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的優(yōu)點(diǎn)

ICU高危出血的膿毒癥患者由于骨髓巨核細(xì)胞系成熟障礙導(dǎo)致了血小板生成減少以及過度消耗導(dǎo)致血小板急劇下降，而普通肝素抗凝會(huì)在一定程度損失血小板，枸櫞酸鈉在此類患者進(jìn)行血液凈化治療時(shí)避免全身抗凝，是一種較理想的抗凝劑的選擇。國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究提示枸櫞酸鈉在ICU有出血傾向或者已經(jīng)出血的危重患者行血液凈化抗凝中顯示出其無可比擬的優(yōu)勢(shì)性：（1）枸櫞酸通過螯合體外循環(huán)中的鈣離子形成枸櫞酸鈣，降低體外循環(huán)血清鈣離子濃度，從而實(shí)現(xiàn)血液凈化的抗凝作用，枸櫞酸鈉可以減少血液與濾器膜相互作用產(chǎn)生不良影響，提高溶質(zhì)的清除效果。（2）枸櫞酸鈉在危重患者進(jìn)行血液凈化抗凝中作用于濾器及外周管路，對(duì)ICU危重癥凝血功能紊亂高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者血液凈化治療時(shí)大大降低了患者出血的風(fēng)險(xiǎn)[22]。（3）枸櫞酸鈉在高出血危重患者行血液凈化中的抗凝效果持久穩(wěn)定，血液凈化溶質(zhì)清除效果較其他抗凝劑效果好[21]。（4）枸櫞酸鈉無肝素抗原性，在血液凈化抗凝中不會(huì)發(fā)生肝素相關(guān)性血小板減少癥，特別適用于HIT的患者。對(duì)于術(shù)后患者、膿毒癥凝血功能紊亂的患者、嚴(yán)重多臟器功能衰竭患者，枸櫞酸鈉在血液凈化抗凝中較其他抗凝劑更具優(yōu)勢(shì)[23]，并且枸櫞酸具有抗炎的作用，在上述患者進(jìn)行血液凈化治療中應(yīng)首先選用枸櫞酸鈉進(jìn)行抗凝治療，其抗凝效果是安全、可行、有效的[24]。

6 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的缺點(diǎn)

枸櫞酸鈉在危重高出血風(fēng)險(xiǎn)患者行血液凈化治療中抗凝優(yōu)勢(shì)明顯，但抗凝治療中也存在一些問題：（1）枸櫞酸鈉在行血液凈化的抗凝治療中由于其使用不當(dāng)可能造成患者嚴(yán)重的低鈣血癥、枸櫞酸鈉中毒以及代謝性堿中毒[25]，也可能會(huì)出現(xiàn)代謝性酸中毒，如果我們不及時(shí)處理，可能造成危重患者在2～3 h內(nèi)發(fā)生猝死。（2）ICU危重患者往往合并肝腎功能不全，或伴有低氧血癥，這些情況都會(huì)導(dǎo)致枸櫞酸鈉蓄積中毒和出血的風(fēng)險(xiǎn)。肝硬化患者使用枸櫞酸鈉進(jìn)行血液凈化治療，由于其肝臟只能清除其體內(nèi)枸櫞酸鈉的50%，由此可能會(huì)引起高鈣血癥和枸櫞酸鈣復(fù)合物的積累[26-27]。（3）枸櫞酸鈉在危重高出血風(fēng)險(xiǎn)患者行血液凈化的抗凝中操作復(fù)雜，監(jiān)測(cè)的指標(biāo)較頻繁，而且枸櫞酸鈉抗凝的補(bǔ)鈣速度問題尚未完全解決，枸櫞酸根與鈣或鎂螯合的比例目前還不是很清楚，這需要具有熟練的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員隨時(shí)判斷患者“鈣平衡”，這些都可能導(dǎo)致酸堿平衡失調(diào)及凝血功能的異常。

7 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的注意問題

高出血風(fēng)險(xiǎn)危重癥患者行血液凈化治療應(yīng)注意：（1）低血壓的危重患者，血壓＜90/60 mmHg；（2）低氧血癥不可逆的患者，通常血氧飽和度＜60 mmHg；（3）肝功能衰竭的患者 ，TBIL＞60 μmol/L（排除溶血性黃疸，而是肝細(xì)胞黃疸）。如果有以上其中一點(diǎn)，我們應(yīng)慎重使用枸櫞酸鈉對(duì)危重患者進(jìn)行血液凈化抗凝治療。嚴(yán)重肝硬化患者嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，避免引起枸櫞酸鈣復(fù)合物的積累和高鈣血癥。有研究[28]顯示在嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)下，通過制定合理的方案和及時(shí)的調(diào)整，肝功能衰竭的危重高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者行血液凈化可以應(yīng)用枸櫞酸鈉抗凝治療。Gong給10例低氧血癥的患者行血液凈化治療用枸櫞酸鈉抗凝，治療過程中出現(xiàn)進(jìn)行性加重的低游離鈣血癥和酸中毒，可以通過糾正患者的低氧血癥減少低血鈣及酸中毒。這些是我們?cè)阼蹤此徕c抗凝中應(yīng)注意的問題。

8 枸櫞酸鈉在CRRT抗凝中的展望

枸櫞酸鈉進(jìn)行血液凈化治療中已拓展病種越來越多，這些危重患者大多合并出血傾向：腦外傷，腦出血伴急性腎功能衰竭患者[29-30]，燒傷后急性腎損傷患者[31]，心臟手術(shù)后發(fā)展為急性腎損傷合并肝功能損傷并有低流量綜合征的重癥患者[32]，肺出血腎炎綜合征患者[33]，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）患者[34]應(yīng)用枸櫞酸鈉進(jìn)行血液凈化治療，兒童急性腎功能衰竭行CRRT治療[35]，結(jié)果均表明應(yīng)用枸櫞酸鈉對(duì)危重高出血傾向的患者行血液凈化治療是安全、有效、可行的。近年來還有部分學(xué)者將枸櫞酸鈉聯(lián)合小劑量肝素的這種聯(lián)合的抗凝方式用于危重患者的血液凈化治療中，發(fā)現(xiàn)它能延長管路壽命又不增加抗凝相關(guān)并發(fā)癥，還可以減少抗凝劑的總量使用。枸櫞酸鈉抗凝生物相容性良好，對(duì)患者血管內(nèi)皮功能的損傷小，使患者的炎性細(xì)胞因子的釋放減少，減少患者的心腦血管疾病發(fā)生率，降低患者的病死率和死亡率。枸櫞酸鈉已經(jīng)成為急性腎衰竭患者進(jìn)行血液凈化治療的標(biāo)準(zhǔn)抗凝方式。隨著醫(yī)務(wù)人員對(duì)于枸櫞酸鈉研究的不斷增加和深入，枸櫞酸鈉將更多地應(yīng)用于血液凈化治療中[36]。