新型冠狀病毒肺炎預(yù)后相關(guān)因素的研究進(jìn)展

鄧笑偉 常德

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心（北京100039）

新型冠狀病毒肺炎（COVID?19）是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征呼吸病毒2（SARS?CoV?2）引起的急性呼吸道傳染?。?］。截止目前，全球已有220 多個(gè)國(guó)家和地區(qū)報(bào)道COVID?19 病例，確診已超過(guò)2000 萬(wàn)例，死亡超過(guò)80萬(wàn)例［2］。COVID?19的臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、干咳和乏力等，多數(shù)為輕癥患者，經(jīng)過(guò)治療后，體溫恢復(fù)3 d 以上、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)、肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯改善和連續(xù)兩次痰、鼻咽拭子等呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)陰性（采樣時(shí)間至少間隔24 h）可出院［3］。從目前報(bào)道的病例看，雖然多數(shù)患者預(yù)后良好，但仍有少數(shù)患者病情危重，特別是合并有基礎(chǔ)性疾病的COVID?19 患者［4］。目前已有多個(gè)可預(yù)測(cè)COVID?19 早期發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的指標(biāo)，可以幫助臨床醫(yī)生早期甄別重癥患者，采取相應(yīng)的防治措施，減少COVID?19危重癥帶來(lái)的社會(huì)壓力、心理負(fù)擔(dān)和醫(yī)療支出。本文將對(duì)COVID?19 預(yù)后因素評(píng)價(jià)的最新研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為臨床防治提供新的依據(jù)。

1 一般臨床特征

廣義的臨床特征包括疾病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中所有的臨床特點(diǎn)，包括發(fā)病年齡、性別、臨床表現(xiàn)、既往病史、個(gè)人史、婚育史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和臨床治療等。COVID?19 有很多病毒性肺炎的共性，又具備其自身特性，很多臨床特征與患者的預(yù)后密切相關(guān)，本文所述一般臨床特征不包括實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和臨床治療。目前，同COVID?19 預(yù)后相關(guān)且臨床研究證據(jù)較為明確的一般臨床特征主要包括年齡、性別和吸煙史，這些對(duì)早期評(píng)估COVID?19 患者病程轉(zhuǎn)歸、指導(dǎo)選擇適宜治療方案具有重要的意義。

1.1 年齡對(duì)SARS?CoV?2 最敏感的人群仍然是老年人群［5-6］。從目前全世界各地區(qū)COVID?19 病死率來(lái)看，歐洲處于第一位，可能同其經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)和社會(huì)福利完善引起的人口老齡化有關(guān)。同時(shí)，老年人普遍免疫力低下，基礎(chǔ)疾病較多，容易感染各種呼吸道病原體，也是導(dǎo)致其是SARS?CoV?2 易感人群的重要因素。與老年人群相比，兒童似乎不容易感染SARS?CoV?2。感染SARS?CoV?2 病毒的人群大部分是40 歲以上的成年患者，小于39 歲的患者只占10%。在感染SARS?CoV?2 的兒童群體中，很多患兒有一種與川崎病癥狀類似的多系統(tǒng)炎癥綜合征，這種炎癥性疾病與早期疾病的嚴(yán)重程度沒(méi)有關(guān)系，只是通過(guò)抗體測(cè)試發(fā)現(xiàn)感染了病毒，可能是由于兒童的早期炎癥反應(yīng)有效清除入侵病毒從而限制了COVID?19 的進(jìn)展［7-8］。因此，對(duì)于高齡患者在評(píng)估病情、收住院和早期干預(yù)上應(yīng)該更加積極，以避免病情惡化。

1.2 性別多個(gè)國(guó)家的統(tǒng)計(jì)報(bào)告均顯示COVID?19 男性患者發(fā)病率和病死率均高于女性，可能是由于多數(shù)男性有吸煙、飲酒、熬夜等不良生活習(xí)慣，從而使肺部等器官更易受損，而且高血壓、心血管疾病、糖尿病等潛在健康問(wèn)題也與此有關(guān)［9］。嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的感染人群中，男性比例也高于女性［10］。由于男女免疫系統(tǒng)有差別，X 染色體和性腺激素使得女性具有抵抗病毒感染的能力，女性患者的早期炎癥反應(yīng)有效控制了COVID?19 的嚴(yán)重程度。因此，相對(duì)于女性來(lái)說(shuō)，男性是相對(duì)危險(xiǎn)的人群，在診斷和判斷病情轉(zhuǎn)歸上，需要考慮到性別的差異。

1.3 吸煙吸煙有害健康，作為一種明確的危險(xiǎn)因子，吸煙會(huì)導(dǎo)致很多種疾病的發(fā)生，包括呼吸道感染、心血管疾病、肺部疾病、癌癥、糖尿病和高血壓等［11］。目前的研究表明，吸煙與COVID?19 患者的疾病嚴(yán)重程度和死亡呈正相關(guān)。可能是吸煙增加了人體罹患上述基礎(chǔ)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而使其更容易感染SARS?Cov?2 以及增加了感染者病情加重、病程延長(zhǎng)，甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)［12］。因此，不管是吸煙還是電子煙，都會(huì)減弱身體對(duì)疾病的防御能力，更難以抵抗SARS?Cov?2 的感染，對(duì)于該類人群或患者，都應(yīng)采取積極戒煙的方式來(lái)保護(hù)自身和他人。

2 合并癥

COVID?19 的合并癥可累及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)，嚴(yán)重影響病情轉(zhuǎn)歸、患者的致殘率和病死率。COV?ID?19 同其合并癥間不一定有明確的因果關(guān)系，如高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肥胖和癌癥等都可以合并COVID?19，而且多個(gè)合并癥可同時(shí)發(fā)生在一個(gè)COVID?19 患者身上。因此，早期關(guān)注COVID?19 合并癥有利于評(píng)估病程轉(zhuǎn)歸、指導(dǎo)選擇適宜治療方案和采取相應(yīng)的措施，最終降低患者致殘率和病死率。

2.1 高血壓世界多個(gè)疫區(qū)（武漢、紐約、倫敦等）的COVID?19 病例顯示住院和危重癥的COVID?19患者中高血壓患者的總體發(fā)病率較高，雖然二者的相關(guān)性已明確，但是二者之間是否存在因果關(guān)系尚沒(méi)有結(jié)論［13］。由于很多高血壓患者使用腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑治療高血壓，可能使得血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的表達(dá)增加，而ACE2 是SARS?CoV?2 感染人體細(xì)胞的受體；另一方面也不除外由于高血壓增加了肥胖、糖尿病和慢性腎臟疾病等并發(fā)疾病，從而使高血壓患者更容易感染SARS?CoV?2［14-15］。然而，ACEI（普利類）/ARB（沙坦類）降壓藥是否會(huì)加重COVID?19高血壓患者病情尚未明確。對(duì)于已經(jīng)感染的CO?VID?19 輕型患者，若正在服用該類降壓藥，不建議更換；而重型患者，若血壓已明顯降低，應(yīng)停用一切降壓藥物。對(duì)于未感染SARS?CoV2 的高血壓患者，同樣不建議隨意停用或更改降壓藥。

2.2 糖尿病在COVID?19 患者中，糖尿病患者大約占10%，接近于普通人群的糖尿病發(fā)病率。然而，COVID?19 合并糖尿病的患者住院率和重癥率更高。高血糖環(huán)境可導(dǎo)致免疫球蛋白糖基化，抑制主要組織相容性抗體Ⅱ（MHC?Ⅱ）表達(dá)、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和Th 細(xì)胞的激活，從而損傷機(jī)體的體液和細(xì)胞免疫功能；糖基化狀態(tài)還可抑制體內(nèi)白細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞識(shí)別和殺傷被感染細(xì)胞的能力。此外，糖尿病患者全身各器官血氧供應(yīng)減少易加重SARS?CoV?2 感染導(dǎo)致的低氧血癥，加重各臟器負(fù)擔(dān)，也更容易合并細(xì)菌感染。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提示糖尿病小鼠的ACE2 表達(dá)更高，使其更容易受SARS?CoV?2 的感染［16-17］。因此，對(duì)于COVID?19 合并糖尿病患者來(lái)說(shuō)，在嚴(yán)格控制低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下，需要嚴(yán)格控制血糖，加強(qiáng)糖尿病患者教育，有利于改善患者的預(yù)后。

2.3 心腦血管疾病國(guó)內(nèi)外研究均提示COVID?19 患者中，心腦血管疾病患病率高，同普通病房患者相比，ICU 患者出現(xiàn)心腦血管疾病合并癥的概率更高，合并心腦血管疾病患者的病死率顯著高于總體病死率［18-19］。目前認(rèn)為，RAAS 在所有心腦血管疾病的發(fā)病中發(fā)揮“重要”作用，其重要成分ACE2 是SARS?CoV?2 感染細(xì)胞的關(guān)鍵受體，也是聯(lián)系COVID?19 與心血管疾病最重要的因子［20］。另一方面，心腦血管疾病患者感染SARS?CoV?2 后又會(huì)加重原有心腦血管疾病，從而使病死率大大增加。對(duì)于合并心腦血管疾病的COVID?19 患者，更應(yīng)該采取更加積極的干預(yù)策略，盡早收住院，并加強(qiáng)原有心腦血管疾病的控制。

2.4 呼吸系統(tǒng)疾病慢性呼吸系統(tǒng)疾病和心腦血管疾病、癌癥、糖尿病稱為“四大慢病”，其典型代表是慢性阻塞性肺疾病和哮喘［21］。COVID?19 患者中，超過(guò)10%的死亡病例合并了慢性呼吸系統(tǒng)疾病。COVID?19 是一種急性呼吸道傳染性疾病，主要通過(guò)飛沫吸入呼吸道，作用于肺部表達(dá)ACE2受體的細(xì)胞從而引起局部的炎癥反應(yīng)。慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者的呼吸道清除能力下降、肺功能下降、免疫功能紊亂，導(dǎo)致該類人群更容易感染SARS?CoV2，感染后也更嚴(yán)重［22］。在治療SARS?CoV2 引起的呼吸窘迫、炎癥因子風(fēng)暴和器官損傷時(shí)，往往會(huì)使用糖皮質(zhì)激素，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)病毒清除能力下降，需格外謹(jǐn)慎。

2.5 肥胖肥胖是一種慢性代謝性疾病，可引起糖尿病、心腦血管疾病、高血壓等，危害人體健康，是很多種疾病的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)BMI 和年齡呈負(fù)相關(guān)，25%的COVID?19 患者BMI 超過(guò)了34.7 kg/m2，中位BMI 為29.3 kg/m2［23］；另一項(xiàng)研究提示年輕男性COVID?19 患者的病死率與BMI 顯著相關(guān)［24］?？赡茉蚴欠逝只颊唧w內(nèi)膈膜下脂肪影響呼吸，同時(shí)脂肪代謝可產(chǎn)生促炎分子，激發(fā)了人體的炎癥反應(yīng)，破壞了正常的免疫系統(tǒng)，從而使肥胖患者更容易感染SARS?CoV?2，感染后的患者也更易向重癥發(fā)展［25］。近期也有研究發(fā)現(xiàn)肥胖可能會(huì)干擾COVID?19 疫苗的有效性。因此，同其他COVID?19 患者相比，肥胖者感染SARS?CoV2 和病情惡化幾率更高，預(yù)后效果更差，應(yīng)該更早干預(yù)和采取更加積極的措施。

2.6 癌癥癌癥在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，患者機(jī)體免疫應(yīng)答普遍下降；手術(shù)的應(yīng)激狀態(tài)、化學(xué)藥物治療或者放療等方法也會(huì)損傷機(jī)體免疫功能，導(dǎo)致癌癥患者更易感染SARS?CoV?2。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心分析了44 672例COVID?19患者的臨床資料［26］，在所有合并基礎(chǔ)疾病患者中，癌癥患者占0.5%，病死率為5.6%，是該項(xiàng)統(tǒng)計(jì)中COVID?19 總體患者病死率的2.4 倍。因此，對(duì)于癌癥患者，其感染SARS?CoV?2 的風(fēng)險(xiǎn)高，感染后發(fā)生重癥的風(fēng)險(xiǎn)和病死率更高，臨床上應(yīng)多予以關(guān)注此類患者［27］。

3 血清學(xué)指標(biāo)

血清學(xué)指標(biāo)不僅可以診斷COVID?19，還可以用于監(jiān)測(cè)病情變化，判斷病情轉(zhuǎn)歸和治療后的效果評(píng)估。目前證實(shí)可用來(lái)判斷預(yù)后的指標(biāo)主要包括外周血細(xì)胞學(xué)、血生化、凝血狀態(tài)和炎癥標(biāo)志物等。

3.1 外周血細(xì)胞學(xué)指標(biāo)白細(xì)胞是人體防御系統(tǒng)的重要組成部分，SARS?CoV?2 感染人體后，白細(xì)胞被消耗和破壞，同時(shí)SARS?CoV?2 抑制人體骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少。一旦發(fā)生細(xì)菌感染，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，往往是其預(yù)后差的早期表型［28］。COVID?19 的病程中，淋巴細(xì)胞一直處于較低水平，包括CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞，有研究表明感染SARS?CoV?2 的重癥和死亡患者中，血液中淋巴細(xì)胞百分比與COVID?19的嚴(yán)重程度和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［29］；筆者的既往研究也顯示淋巴細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞同COVID?19 患者體內(nèi)病毒的持續(xù)時(shí)間成負(fù)相關(guān)［30］。因此，高中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比率也被認(rèn)為是COVID?19 患者預(yù)后的重要指征。血小板是血液的組成部分之一，可在血管受傷部位聚集，同凝血因子一起形成血凝塊，進(jìn)而起到止血的作用。COVID?19 重癥感染病例由于彌散性血管內(nèi)凝血或臟器微循環(huán)廣泛凝血導(dǎo)致血小板數(shù)量明顯減少，出血風(fēng)險(xiǎn)加大，影響了病程的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸［31-32］。

3.2 血生化指標(biāo)血生化檢查是指檢測(cè)血液中的蛋白質(zhì)、糖類、酶、離子及多種代謝產(chǎn)物的含量多少，反映了各個(gè)臟器的功能和狀態(tài)，有利于幫助臨床醫(yī)師監(jiān)測(cè)患者病情和判斷療效［32］。SARS?CoV2感染人體后引發(fā)的炎癥因子風(fēng)暴或者病毒入血所致的病毒血癥會(huì)間接或直接誘發(fā)心臟、肝臟、腎臟等多個(gè)臟器和系統(tǒng)功能損害，甚至導(dǎo)致器官功能衰竭和多種生化代謝指標(biāo)異常。低蛋白血癥、高血糖、氮質(zhì)血癥、高肌酐、轉(zhuǎn)氨酶升高、乳酸脫氫酶升高和高心肌肌鈣蛋白I 等被認(rèn)為是影響COVID?19 患者預(yù)后的重要因素［33］。

3.3 凝血指標(biāo)COVID?19 患者，特別是危重癥患者，由于炎癥因子風(fēng)暴或者病毒自身的作用，損傷血管內(nèi)皮誘發(fā)血管通透性增加，激活機(jī)體凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，出現(xiàn)微血栓和彌散性血管內(nèi)凝血，再激活機(jī)體的纖溶系統(tǒng)，凝血酶原時(shí)間等凝血指標(biāo)出現(xiàn)異常，與患者預(yù)后密切相關(guān)［34］。D?二聚體是纖溶酶溶解纖維蛋白聚合體后形成的片段產(chǎn)物聚合體，反映體內(nèi)存在凝血狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，較低的D?二聚體水平可用于排除靜脈血栓，較高的D?二聚體水平表明激活凝血和隨之而來(lái)的纖溶過(guò)程，是靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究表明COVID?19患者D?二聚體水平升高的COVID?19患者嚴(yán)重程度與結(jié)局之間存在高度相關(guān)性，在國(guó)內(nèi)外的指南均建議對(duì)COVID?19 患者進(jìn)行D?二聚體檢測(cè)，D?二聚體被認(rèn)為是判斷預(yù)后的一個(gè)重要參數(shù)［35-36］。

3.4 炎癥標(biāo)志物炎癥標(biāo)志物指的是臨床診治中判斷炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，例如C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原、鐵蛋白、白細(xì)胞介素?6 以及血清淀粉樣蛋白A等。通過(guò)炎癥標(biāo)志物水平的高低能判斷是否產(chǎn)生炎癥和炎癥的嚴(yán)重程度。SARS?CoV?2 進(jìn)入宿主細(xì)胞后不斷繁殖，激活免疫細(xì)胞并釋放大量炎癥因子，病毒本身或者炎癥因子損傷組織后，引發(fā)更加嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。炎癥標(biāo)志物水平反應(yīng)了體內(nèi)的炎癥狀態(tài)和程度，全身炎癥反應(yīng)高的患者易合并多器官功能衰竭，預(yù)后差。在COVID?19 患者中，炎癥標(biāo)志物在初篩病原體、監(jiān)測(cè)病程和轉(zhuǎn)歸、調(diào)整藥物治療策略以及判斷患者預(yù)后均有重要臨床價(jià)值［37-39］。

4 總結(jié)與展望

自從2019年COVID?19 疫情爆發(fā)以來(lái)，迅速在全球傳播，已經(jīng)成為近100年以來(lái)全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件，至今仍沒(méi)有得到有效控制，嚴(yán)重威脅了人類健康。當(dāng)機(jī)體接觸SARS?CoV?2 后，每個(gè)人都有感染的風(fēng)險(xiǎn)，大部分感染者通過(guò)自身免疫力可痊愈，其中有些感染者需要重癥監(jiān)護(hù)或呼吸機(jī)輔助治療，甚至可能會(huì)死亡。因此，正確判斷患者的轉(zhuǎn)歸、盡早采取相應(yīng)的措施和選擇適宜治療方案對(duì)患者的預(yù)后具有重要意義。年齡≥50 歲、男性、吸煙、存在合并癥（例如高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、COPD、肥胖、惡性腫瘤）、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少癥、肝、腎功能不全或心肌損傷、炎性標(biāo)志物升高（C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原、鐵蛋白）、D?二聚體升高以及白細(xì)胞介素?6 上升等均為COVID?19 的危險(xiǎn)因素［40-41］。本文將患者的一般臨床特征、合并癥和血清學(xué)指標(biāo)等三方面進(jìn)行總結(jié)，說(shuō)明了COVID?19 預(yù)后相關(guān)影響因素，以期快速、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)COVID?19 患者病程轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，為減少重癥感染者、降低病死率和致殘率提供臨床理論依據(jù)。