腫瘤影像組學(xué)信息挖掘與臨床應(yīng)用

馮 琪，丁忠祥

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 放射科，浙江 杭州 310006)

早期診斷和早期治療是提高惡性腫瘤治療效果、降低死亡率的關(guān)鍵。影像學(xué)在腫瘤的診療中發(fā)揮著重要的作用，超聲、CT、MRI和核醫(yī)學(xué)等檢查方法已成為診斷腫瘤疾病不可或缺的手段。但是這些常規(guī)影像檢查常不能準(zhǔn)確反映腫瘤的異質(zhì)性。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展和腫瘤個(gè)體化治療的要求，常規(guī)影像技術(shù)已經(jīng)不能完全滿足臨床決策的需要，影像組學(xué)(radiomics)應(yīng)運(yùn)而生。影像組學(xué)是一種新興的、發(fā)展迅速的疾病診斷和輔助檢測技術(shù)，使用一系列定性和定量的方法分析高通量圖像特征，從醫(yī)學(xué)圖像中獲取診斷、預(yù)測和預(yù)后信息。近年來，影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)成為醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，尤其是在腫瘤成像領(lǐng)域。影像組學(xué)特征與腫瘤的基因表達(dá)、突變、組織病理學(xué)分級(jí)、微血管密度、腫瘤代謝和腫瘤侵襲性密切相關(guān)。影像組學(xué)技術(shù)不僅具有無創(chuàng)性，避免了樣本活檢的采樣錯(cuò)誤，而且能夠?qū)δ[瘤整體進(jìn)行精準(zhǔn)定量分析，為腫瘤的早期診斷、預(yù)后和治療提供了新的依據(jù)。

1 影像組學(xué)的發(fā)展

“影像組學(xué)”概念最早由荷蘭學(xué)者Philippe于2012年提出[1]。事實(shí)上，這種分析醫(yī)學(xué)圖像的方法在影像組學(xué)這個(gè)術(shù)語出現(xiàn)之前就已經(jīng)開始應(yīng)用。比如，通過紋理分析技術(shù)證明圖像特征反映病變異質(zhì)性的潛力，證實(shí)影像組學(xué)特征與臨床預(yù)后因素和臨床終點(diǎn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著相關(guān)性[2-3]。Ganeshan等[4]對(duì)17例經(jīng)病理證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的CT圖像進(jìn)行紋理分析發(fā)現(xiàn)，粗紋理及細(xì)紋理特征與腫瘤代謝及分期相關(guān)。Manduca等[5]使用數(shù)字化乳腺X線片進(jìn)行病例對(duì)照研究，評(píng)估大量圖像紋理特征與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。紋理分析是影像組學(xué)中有代表性的方法之一。

大量證據(jù)表明[6-7]，人類癌癥經(jīng)常表現(xiàn)出瘤內(nèi)表型異質(zhì)性，這種異質(zhì)性可能對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療結(jié)果產(chǎn)生重要的影響。隨著對(duì)癌癥發(fā)生發(fā)展和癌細(xì)胞擴(kuò)散分子機(jī)制研究的深入，體內(nèi)醫(yī)學(xué)成像在癌癥研究領(lǐng)域的作用日益凸顯。通過在體內(nèi)對(duì)整個(gè)病變進(jìn)行三維成像并利用現(xiàn)有影像組學(xué)分析技術(shù)研究癌灶異質(zhì)性，使影像組學(xué)進(jìn)入了個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域。

2 影像組學(xué)研究方法

影像組學(xué)分析流程通常分為五個(gè)步驟：(1)圖像獲取與預(yù)處理：收集解決臨床問題需要的數(shù)據(jù)集。由于使用不同的掃描儀器和不同的掃描模式，采集到的圖像參數(shù)差別很大。如何獲得標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)是當(dāng)前影像組學(xué)研究中亟待解決的基本問題。圖像預(yù)處理是大多數(shù)影像組學(xué)研究必須實(shí)施的，預(yù)處理方法包括配準(zhǔn)、去噪、偏場校正、圖像不均勻性校正等。圖像預(yù)處理方法的選擇目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。(2)感興趣區(qū)(region of interest, ROI)分割：勾畫出腫瘤目標(biāo)區(qū)域，圖像分割算法主要包括基于閾值的分割算法、基于邊緣的分割算法和基于區(qū)域的分割算法。分割方法主要包括手動(dòng)分割、半自動(dòng)分割和自動(dòng)分割三種。自動(dòng)分割將成為未來影像組學(xué)研究的主要分割方法，可大大減輕科研人員的負(fù)擔(dān)。(3)特征提?。航?jīng)常提取的特征分為幾大類，包括直方圖特征、形狀特征、小波特征、灰度共生矩陣和灰度長度矩陣等高階特征，目前常用的特征提取軟件有MaZda、Matlab、FSL和AK軟件等。(4)特征降維：如何在復(fù)雜的醫(yī)學(xué)圖像中選擇最具代表性的特征并恰當(dāng)?shù)孛枋銎鋵傩允怯跋窠M學(xué)研究的關(guān)鍵問題。特征選擇方法主要包括常規(guī)的統(tǒng)計(jì)方法(t檢驗(yàn)、單因素方差分析和相關(guān)性分析等)、最小絕對(duì)收縮和選擇算子、主成分分析和最大相關(guān)最小冗余等等。從特征集中選擇具有代表性的特征用于模型訓(xùn)練。(5)分類和預(yù)測：是影像組學(xué)的最終目標(biāo)，也是臨床應(yīng)用的重點(diǎn)，完成影像組學(xué)模型的構(gòu)建和驗(yàn)證。

3 影像組學(xué)的臨床應(yīng)用

3.1 肺癌 Kamiya等[8]對(duì)21例良性和72例惡性結(jié)節(jié)的密度直方圖進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的峰度更高、偏度更低；Coroller等[9]選取127例NSCLC患者，研究發(fā)現(xiàn)提取的影像組學(xué)特征可以預(yù)測局部晚期NSCLC在新輔助化療后的病理反應(yīng)；另有研究[10]回顧性分析均接受化療的141例I～I(xiàn)V期NSCLC患者的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集以及3個(gè)外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)錐束CT影像組學(xué)特征在NSCLC患者總體生存和局部復(fù)發(fā)中具有互補(bǔ)預(yù)后價(jià)值。無創(chuàng)的影像組學(xué)技術(shù)可以提高肺癌診斷的準(zhǔn)確性，有利于預(yù)后預(yù)測，可有效地幫助臨床醫(yī)生做出正確的臨床決策。

3.2 乳腺癌 Xie等[11]回顧性分析134例經(jīng)病理證實(shí)的侵襲性乳腺導(dǎo)管癌患者，提出了一種結(jié)合傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)和基于機(jī)器學(xué)習(xí)的兩階段特征選擇方法，發(fā)現(xiàn)多參數(shù)MR影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)分析有助于乳腺癌免疫組化亞型的分類。Antunovic等[12]研究79例經(jīng)過新輔助化療的乳腺癌患者的PET圖像，提取相關(guān)影像組學(xué)特征并建立多元Logistic回歸模型，提出PET影像組學(xué)特征可作為局部晚期乳腺癌患者病理完全緩解率的潛在預(yù)測因子。乳腺癌是一種異質(zhì)性很高的腫瘤，影像組學(xué)鑒別乳腺癌分子分型在臨床診斷及治療上具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

3.3 膠質(zhì)瘤 Itakura等[13]從121例腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤MR圖像中提取定量圖像特征，根據(jù)這些特征將患者分為3類，發(fā)現(xiàn)組間的患者預(yù)后差異顯著，這種非侵入性的方法為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的個(gè)性化治療提供了重要信息。Su等[14]回顧性分析220例經(jīng)病理證實(shí)的膠質(zhì)瘤患者的T2FLAIR圖像，提取了431個(gè)影像組學(xué)特征，揭示了影像組學(xué)特征與病理標(biāo)志物之間的相關(guān)性，建立的多變量預(yù)測模型可以較準(zhǔn)確地預(yù)測膠質(zhì)瘤的組織學(xué)特征和生物學(xué)行為。這些研究結(jié)果表明影像組學(xué)技術(shù)能較好地實(shí)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)診斷和分級(jí)。

3.4 直腸癌 廣東省人民醫(yī)院劉再毅教授團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所田捷教授團(tuán)隊(duì)合作，利用新興的影像組學(xué)方法研究結(jié)直腸癌手術(shù)患者的資料，將影像組學(xué)特征和臨床特征相結(jié)合，構(gòu)建并驗(yàn)證了基于影像組學(xué)標(biāo)簽的預(yù)測諾模圖，輔助臨床術(shù)前對(duì)結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行定量預(yù)測[15]。影像組學(xué)在直腸癌研究領(lǐng)域取得了飛速的進(jìn)展。

3.5 其他應(yīng)用 國內(nèi)還有很多學(xué)者致力于腫瘤影像組學(xué)研究并取得了一系列成果，包括肺癌、乳腺癌、膠質(zhì)瘤、肝癌、直腸癌等常見腫瘤疾病的研究[16-20]。從這些研究可以發(fā)現(xiàn)，影像組學(xué)方法能夠提供大量有價(jià)值的信息，可更好地輔助臨床癌癥診療。隨著人工智能(artificial intelligence, AI)的興起，許多科學(xué)家正在研究機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)的應(yīng)用，影像組學(xué)研究又取得了重大進(jìn)展。有學(xué)者提出了基于知識(shí)的多視圖協(xié)作深度模型在胸部CT上分離良、惡性肺結(jié)節(jié)，分析9個(gè)視圖平面上結(jié)節(jié)的表現(xiàn)和結(jié)節(jié)的異質(zhì)性，采用自適應(yīng)加權(quán)方案，取得了較高的分類效能[21]。以卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為代表的深度學(xué)習(xí)技術(shù)也引起了研究者們的極大興趣[22]。

4 影像組學(xué)目前存在的問題

影像組學(xué)作為一種非侵入性診斷手段，可用于腫瘤患者治療過程的多個(gè)階段，比如腫瘤的診斷、分期、放化療方案制定、療效及預(yù)后評(píng)估等。然而，目前的影像組學(xué)研究還存在一些問題。由于不同研究機(jī)構(gòu)使用的圖像采集方法、重建算法、ROI分割方法等存在差異，大多數(shù)影像數(shù)據(jù)沒有實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。另外，特征提取的工作流程非常復(fù)雜，涉及很多步驟，常常導(dǎo)致方法學(xué)報(bào)告不完整，因此目前很少有影像組學(xué)研究能夠完全被復(fù)制。還有很多影像組學(xué)研究使用的是自己開發(fā)的軟件，而這些軟件并不為大眾所共享。再者，用于影像組學(xué)研究的病例數(shù)量有限、假陽性率較高以及模型診斷效能過于樂觀等因素都會(huì)影響結(jié)論的普適性。雖然機(jī)器學(xué)習(xí)在影像組學(xué)研究中占有重要的地位，在機(jī)器學(xué)習(xí)模型中使用的算法更像一個(gè)黑盒子，對(duì)其中細(xì)節(jié)的進(jìn)一步說明仍在研究中。許多科研小組將影像組學(xué)方法應(yīng)用于腫瘤的回顧性研究，缺乏基因遺傳方面的數(shù)據(jù)，很少有研究涉及影像組學(xué)特征與患者基因組譜的相關(guān)性。大多數(shù)研究采取折中的解決方案，如選擇組織病理和免疫組化分析，而不是基因組學(xué)。目前，放射腫瘤學(xué)家認(rèn)為僅憑影像組學(xué)數(shù)據(jù)不能夠決定患者的放射治療方案，還必須結(jié)合臨床和基因組學(xué)等其他信息。

5 總結(jié)與展望

影像組學(xué)研究為更好地實(shí)現(xiàn)癌癥個(gè)性化治療提供了很有前景的方法，目前已應(yīng)用于多種腫瘤疾病的診斷、預(yù)后、組織分子分型及預(yù)測腫瘤基因表型。然而，影像組學(xué)技術(shù)還需要更好的標(biāo)準(zhǔn)化、更大的樣本量和更穩(wěn)定的影像組學(xué)特征來支撐，并努力建立與臨床相關(guān)基因、病理特征和臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)，以提高研究質(zhì)量，使之更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

隨著AI技術(shù)的不斷進(jìn)展，AI系統(tǒng)取代簡單、重復(fù)的診療任務(wù)不可避免。我們不僅要了解影像組學(xué)這一領(lǐng)域的迅速變化，更要積極參與并推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展。最后，匯總多學(xué)科意見，加強(qiáng)放射專家、腫瘤學(xué)專家、生物學(xué)家、物理學(xué)家和生物工程師等多學(xué)科領(lǐng)域人才的協(xié)作，是影像組學(xué)未來的發(fā)展趨勢。