血清腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測(cè)對(duì)乳腺癌診療的臨床應(yīng)用

顏廷俊

【摘要】 目的：探討血清腫瘤標(biāo)記物腫瘤抗原CA153、CA125和骨橋蛋白（OPN）不同組合多動(dòng)態(tài)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)乳腺癌診斷和監(jiān)控治療的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法：選取98例乳腺癌患者（乳腺癌組）、50例乳腺良性病變患者（良性對(duì)照組）和50例健康體檢者（健康對(duì)照組）為研究對(duì)象，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)三組人群血清CA153、CA125，酶聯(lián)免疫法檢測(cè)OPN水平，回顧性統(tǒng)計(jì)分析血清腫瘤標(biāo)記物CA153、CA125、OPN水平與乳腺良惡性疾病的相關(guān)性，探討CA153、CA125、OPN不同組合多動(dòng)態(tài)聯(lián)合檢測(cè)在乳腺癌早期診斷和監(jiān)控治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果：乳腺癌組血清CA153、CA125、OPN水平均明顯高于良性對(duì)照組和健康對(duì)照組（P<0.01），而良性對(duì)照組和正常對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。乳腺癌患者血清CA153、CA125、OPN水平與年齡、腫瘤發(fā)生部位均無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05），與腫瘤大小、臨床分期、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及治療后明顯相關(guān)（P<0.05），乳腺癌高分期（Ⅲ、Ⅳ期）血清CA153、CA125、OPN水平均明顯高于低分期（Ⅰ、Ⅱ期）（P<0.01）;轉(zhuǎn)移組與無(wú)轉(zhuǎn)移組、復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組血清CA153、CA125、OPN水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;治療后，血清CA153、CA125、OPN水平與治療前比較均明顯降低（P<0.01）。血清CA153、CA125、OPN三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷乳腺癌的敏感度、準(zhǔn)確度與各單項(xiàng)及部分組合檢測(cè)比較明顯提高，分別為96.94%、91.22%。結(jié)論：血清CA153、CA125、OPN三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)乳腺癌診斷檢出率明顯提高，可減少誤漏診，有利于臨床早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，同時(shí)聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測(cè)能夠監(jiān)控腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，判斷預(yù)后，指導(dǎo)治療。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 腫瘤標(biāo)記 血清學(xué) 聯(lián)合檢測(cè)

[Abstract] Obiective： To explore the clinical value of differently and dynamically combined detection of serum tumor antigen CA153， CA125 and osteopontin （OPN） for the diagnosis and monitoring of breast cancer. Method： A total of 98 patients with breast cancer （breast cancer group）， 50 patients with benign breast lesions （benign control group） and 50 healthy donors （healthy control group） were collected. The levels of serum CA153， CA125 in three groups were detected through electrochemiluminescence， and the level of OPN was measured by enzyme-linked immunosorbent. Then the correlation between the levels of CA153， CA125， OPN and benign and malignance of breast diseases was statistically analyzed， and the clinical significance of combined detection of CA153， CA125 and OPN in the early diagnosis and monitoring of breast cancer was explored. Result： The levels of serum CA153， CA125 and OPN in the breast cancer group were obviously higher than those of the benign control group and healthy control group （P<0.01）， there were no significant differences between the benign control group and the healthy control group （P>0.05）. The serum CA153， CA125 and OPN levels in patients with breast cancer were not correlated with age and tumor location （P>0.05）， while they were significantly correlated with the tumor size， clinical stage， metastasis， recurrence and treatment （P<0.05）. The levels of serum CA153， CA125 and OPN in breast cancer patients with high stage （Ⅲ， Ⅳ） were significantly higher than those of breast cancer patients with low stage （Ⅰ， Ⅱ） （P<0.01）， there were significant differences between lymph node metastasis group and non-metastasis group， recurrence group and non-recurrence group （P<0.01）. Furthermore， the levels of serum CA153， CA125 and OPN after treatment were obviously decreased compared with those of before treatment （P<0.01）. The sensitivity and accuracy of combined detection of serum CA153， CA125 and OPN were respectively 96.94% and 91.22%， which were significantly improved compared with the individual or partial detection. Conclusion： The diagnostic detection rate of breast cancer is significantly improved when serum CA153， CA125 and OPN combined detected， and thus reducing the misdiagnosis and is helpful for early clinical discovery and intervention. Meanwhile， the dynamically combined detection can monitor the tumor metastasis and recurrence， assess the prognosis， and guide the treatment.

[Key words] Breast cancer Tumor markers Serology Combined detection

First-authors address： Jinan Third Peoples Hospital， Jinan 250101， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.038

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)其發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重危害女性健康[1]。乳腺癌由于早期癥狀隱匿，就診時(shí)多處于中晚期，喪失了最佳治療機(jī)會(huì)。早期診斷、早期治療可使患者獲得較好的療效[2]，因此加強(qiáng)早期診斷對(duì)其改善預(yù)后和降低病死率具有重要意義[3]。傳統(tǒng)的乳腺癌診斷主要依賴(lài)影像學(xué)和細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)，但影像學(xué)對(duì)一些乳腺良惡性腫塊鑒別較為困難，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)作為有創(chuàng)檢查不適合篩查及預(yù)后隨訪(fǎng)。近年來(lái)，隨著腫瘤免疫分子生物學(xué)的深入研究，越來(lái)越多的乳腺癌相關(guān)標(biāo)記物被人們所認(rèn)知，它們?cè)谘逯械拇嬖诨蛄康淖兓c乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究選擇血清CA153、CA125、OPN聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測(cè)，評(píng)估其在乳腺癌早期診斷和監(jiān)控轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及判斷預(yù)后的臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年12月來(lái)醫(yī)院就診的98例乳腺癌初治患者為乳腺癌組，全部經(jīng)病理組織學(xué)確診，治療前后均有血清CA153、CA125、OPN檢查資料。另選取同期來(lái)醫(yī)院就診的50例乳腺良性病變患者為良性對(duì)照組，病理組織學(xué)排除癌變，包括乳腺纖維腺瘤、乳腺增生、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤等。選取50例同期健康體檢者為健康對(duì)照組。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 空腹抽取乳腺癌患者治療前、治療3個(gè)月后及良性對(duì)照組和健康對(duì)照組靜脈血各4 mL，靜置自凝后相對(duì)離心力2 264 g離心15 min分離血清，-20 ℃冰箱保存待檢。CA153、CA125采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，儀器為羅氏公司ELecsys-2010，試劑為羅氏原裝試劑;OPN采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測(cè)，試劑由德國(guó)Wak-chemie公司提供，儀器為FL-312e全自動(dòng)酶標(biāo)儀（美國(guó)Bio-Kinetics儀器公司）。嚴(yán)格按操作說(shuō)明進(jìn)行，質(zhì)控符合要求。

1.3 腫瘤標(biāo)志物結(jié)果判定 （1）正常參考值：CA153≤25.00 U/mL，CA125≤35.00 U/mL，OPN≤49.9 ng/mL，凡超過(guò)臨界參考值為陽(yáng)性。（2）聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性判定方法：聯(lián)合檢測(cè)組合中任一指標(biāo)超過(guò)臨界值即為陽(yáng)性，均為陰性定為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 乳腺癌組98例，均為女性;年齡25～80歲，平均（55.23±10.41）歲;部位：左側(cè)57例，右側(cè)41例;臨床分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期34例，Ⅲ期32例，Ⅳ期17例。良性對(duì)照組50例患者，均為女性;年齡24～81歲，平均（54.12±11.84）歲。健康對(duì)照組50例，均為女性;年齡25～82歲，平均（54.78±11.27）歲;無(wú)肝、心、腎等重要器官疾病。三組人群年齡、性別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 乳腺癌組血清CA153、CA125、OPN水平與良性對(duì)照組及健康對(duì)照組比較 乳腺癌組血清CA153、CA125、OPN水平與良性對(duì)照組及健康對(duì)照組比較均明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;良性對(duì)照組與健康對(duì)照組各指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 乳腺癌不同臨床特征患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)記物水平與年齡、腫瘤發(fā)生部位均無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）;與腫瘤大小、臨床分期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及治療后明顯相關(guān)，乳腺癌高分期（Ⅲ、Ⅳ期）組、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組、治療前血清CA153、CA125、OPN水平均明顯高于低分期組（Ⅰ、Ⅱ期）、無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組、治療后（P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.4 血清腫瘤標(biāo)記物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)診斷乳腺癌的價(jià)值比較 血清CA153、CA125、OPN三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷乳腺癌的敏感度、準(zhǔn)確度、陰性預(yù)測(cè)值與各單項(xiàng)及兩兩組合（CA153+CA125、CA153+OPN、CA125+OPN）比較均明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是其死亡的主要原因，早期診斷、早期臨床干預(yù)是提高預(yù)后效果的關(guān)鍵，為此醫(yī)學(xué)界一直努力尋找簡(jiǎn)便易行的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。近年來(lái)，腫瘤相關(guān)標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，對(duì)腫瘤的診斷和治療是一個(gè)巨大的推動(dòng)[4]。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞在癌變過(guò)程中癌基因表達(dá)而生成的抗原和其他生物活性物質(zhì)，正常人群或良性疾病患者中不產(chǎn)生或產(chǎn)生甚微，它們的出現(xiàn)或量的變化預(yù)示腫瘤的存在[5]。理想的腫瘤標(biāo)記物應(yīng)敏感性、特異性均為100%，但由于癌基因的復(fù)雜性，沒(méi)有一種標(biāo)記物是單一類(lèi)型的，一種腫瘤可以表達(dá)多種標(biāo)記物，一種標(biāo)記物可以見(jiàn)于多種腫瘤。有選擇的多項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)不失為一種乳腺癌早期診斷的有效方法。

CA153是一種變異的乳腺細(xì)胞表面糖蛋白，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，細(xì)胞膜上唾液酶和蛋白酶活性增強(qiáng)，細(xì)胞骨架被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞表面抗原凋落釋放入血，致使外周血液中CA153含量升高[6-7]，因此CA153是目前臨床普遍使用的乳腺癌診斷首選標(biāo)記物。另?yè)?jù)報(bào)道，80%乳腺癌轉(zhuǎn)移患者血清CA153呈高表達(dá)水平，并且其濃度水平與乳腺癌的病情變化密切相關(guān)[8]。本研究結(jié)果顯示乳腺癌患者血清CA153水平明顯高于良性對(duì)照組和正常對(duì)照組（P<0.01），且隨著復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移CA153水平呈高表達(dá)，與上述報(bào)道一致。但敏感度不盡人意，本研究顯示診斷乳腺癌敏感度僅為53.06%。

CA125最早由卵巢癌細(xì)胞免疫小鼠獲得，是一種單克隆抗體CA125所識(shí)別的糖蛋白，以往CA125常作為卵巢癌的標(biāo)記物而廣泛使用[9]，目前發(fā)現(xiàn)它是一種廣譜腫瘤標(biāo)記物，在乳腺癌患者血清中也有高表達(dá)。研究還發(fā)現(xiàn)，CA125在對(duì)無(wú)癥狀絕經(jīng)后女性的乳腺癌篩查有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[10]。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者CA125水平與患者年齡、腫瘤發(fā)生部位均無(wú)明顯相關(guān)性，其血清表達(dá)水平與腫瘤臨床分期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，高分期組、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組明顯高于低分期組、無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，動(dòng)態(tài)檢測(cè)水平變化，能監(jiān)控病情變化及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。CA125診斷乳腺癌的特異度為92.00%，一些良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥、腺肌病、附件炎等存在一過(guò)性增高現(xiàn)象，說(shuō)明與良性疾病存在一定交叉，因此對(duì)CA125增高患者需要?jiǎng)討B(tài)復(fù)查，乳腺癌患者血清水平持續(xù)增高，而良性病變僅一過(guò)性增高或僅維持在低水平。CA125診斷乳腺癌的也僅為敏感性51.02%。

OPN是一種磷酸化糖蛋白，它是以游離狀態(tài)和結(jié)合狀態(tài)存在于機(jī)體的組織和體液中，能與CD44及多種整合素受體結(jié)合而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的趨化、黏附和轉(zhuǎn)移[11]。近年來(lái)，OPN在早期細(xì)胞免疫應(yīng)答、腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的作用中備受關(guān)注，在腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中起重要的作用，因?yàn)樗忻黠@促進(jìn)腫瘤惡化的傾向，在腫瘤轉(zhuǎn)移病人血清中水平明顯升高[12]。OPN作為廣譜腫瘤標(biāo)記物，可用于腫瘤的診斷和篩選，因此在乳腺癌患者血清中也有高表達(dá)[13]。本研究結(jié)果顯示乳腺癌組血液OPN濃度明顯高于良性對(duì)照組和健康對(duì)照組，并隨著腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不斷增高，治療后隨著瘤體消失或腫瘤負(fù)荷降低，血清OPN表達(dá)水平明顯下降，因此可以作為乳腺癌診斷和監(jiān)控療效的指標(biāo)，但敏感度較低。

綜上，血清腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)作為體外診斷實(shí)驗(yàn)，具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、易行、可定量動(dòng)態(tài)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，已是惡性腫瘤診斷和監(jiān)控治療的常用方法。但單一腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)存在敏感度不高，準(zhǔn)確性不強(qiáng)，且作為體外診斷實(shí)驗(yàn)，難免發(fā)生假陽(yáng)性、假陰性現(xiàn)象[14-15]。目前發(fā)現(xiàn)與乳腺癌密切相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物十余種，探討各指標(biāo)的合理優(yōu)化組合，提高對(duì)乳腺癌診斷的敏感度和準(zhǔn)確度，以最少檢測(cè)費(fèi)用達(dá)到對(duì)疾病的篩查和及時(shí)診斷的目的[16]。本研究結(jié)果顯示，CA153、CA125、OPN是與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的標(biāo)記物，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷乳腺癌可以做到相互補(bǔ)充，相互印證，減少誤漏診，敏感度、準(zhǔn)確度與各單項(xiàng)及兩兩組合檢測(cè)比較明顯提高，分別為96.94%、91.22%，有利于臨床早期診斷、早期干預(yù)，同時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)根據(jù)血清水平變化有利于監(jiān)控病情進(jìn)展，從而指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1]任東.彩超聯(lián)合血清可溶性E-鈣黏蛋白及癌胚抗原檢測(cè)用于乳腺癌診斷的靈敏度與特異度探究[J].中國(guó)婦幼保健，2019，34（6）：1404-1408.

[2]傅麗敏，程雪，張小薇.血清腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原、CA153和CA125 檢測(cè)對(duì)乳腺癌的臨床診斷價(jià)值[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2016，54（20）：104-107.

[3]周曉燕，胡玉蓮，王剛平，等.免疫組化表達(dá)在乳腺癌前驅(qū)病變與微浸潤(rùn)性癌鑒別診斷中的應(yīng)用[J].中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)，2014，15（3）19-21.

[4]徐龍，張冠中，鄭振東，等.血清CEA及CA153連續(xù)且顯著降低對(duì)晚期乳腺癌無(wú)影像學(xué)進(jìn)展的判定價(jià)值[J].中國(guó)腫瘤臨床，2016，15（19）：67-68.

[5]劉瑤，趙松，王亞文，等.乳頭溢液中CEA、CA153的表達(dá)與乳腺良惡性疾病關(guān)系的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2018，21（12）：947-950.

[6]曹銀芳，丁海濤.乳腺癌相關(guān)標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，39（5）：477-481.

[7]王子甲，何英劍，李金鋒，等.血清腫瘤標(biāo)記物與HER2陽(yáng)性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，37（14）：1909-1911.

[8]南永剛，許建林，李楠，等.CA153、CA125聯(lián)合HER-2檢測(cè)在乳腺癌各臨床分期診斷中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，24（19）：3070-3073.

[9] Chen M Y，Gao W W，Xu Y H，et al.The significance of her 2 gene detection in breast cancer diagnosis and treatment[J].Modern Oncology，2015，23（18）：2701-2705.

[10]鐘瓊.血清CA153、CA125、CEA和PRL檢測(cè)對(duì)乳腺癌術(shù)后治療的指導(dǎo)意義[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，35（6）：913-917.

[11]王明明.分子標(biāo)記物CEA、TSGF、OPN和CA125在乳腺癌及增生性病變?cè)\斷中的應(yīng)用[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2015，2（13）：2501-2503.

[12]王峰.血清骨橋蛋白、乳腺小黏蛋白及環(huán)氧化酶-2 對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，32（5）：662-665.

[13]王文尚，陸瑩瑩，梁志聰，等.乳腺癌行乳腺鉬靶X射線(xiàn)攝片聯(lián)合血清CA15-3、CEA及OPN的診斷價(jià)值[J].現(xiàn)代醫(yī)用影像學(xué)，2015，24（3）：299-302.

[14]陳銳，王玨，印梓楠，等.腫瘤異常蛋白及血清腫瘤標(biāo)記物評(píng)估乳腺癌新輔助化療效果的意義[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2017，37（8）：1019-1022.

[15] Printzcancer C.Breast cancer mortality rates decline internationally，with some major exceptions[J].Cancer，2017，123（7）：1085-1086.

[16]萬(wàn)軍.血清腫瘤標(biāo)志物CA153、CA125、CEA和HER-2聯(lián)合檢測(cè)在乳腺癌診斷中的價(jià)值[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，33（6）：119-121.

（收稿日期：2019-05-05） （本文編輯：程旭然）