玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療急進(jìn)性后部型早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變

任建兵， 梁樹， 顏慧恒， 吳曉武， 黃學(xué)林， 楊杰， 聶川

(1.廣東省婦幼保健院 新生兒科， 廣東 廣州 510010; 2.汕頭市金平區(qū)婦幼保健院 新生兒科， 廣東 汕頭 515041；3.廣東省婦幼保健院 眼科, 廣東 廣州 510010)

急進(jìn)性后部型早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP)病情進(jìn)展迅速，病變特點(diǎn)為視網(wǎng)膜后血管嚴(yán)重迂曲和擴(kuò)張,累及所有象限,病變邊界不清.傳統(tǒng)的激光光凝治療可以減少大多數(shù)患兒視力預(yù)后不良的發(fā)生率,但仍有部分患兒可進(jìn)展為不同程度的周圍視野缺損.研究發(fā)現(xiàn),抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體可抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的過(guò)度表達(dá),抑制眼內(nèi)新生血管的增殖,促進(jìn)視網(wǎng)膜血管向周邊區(qū)域發(fā)展,對(duì)一些療效不佳的ROP患者有良好的療效[1].然而，不同治療方式的適應(yīng)證和治療時(shí)機(jī)不同,本研究對(duì)患有AP-ROP早產(chǎn)兒進(jìn)行了玻璃體腔注射雷珠單抗和激光光凝治療，并觀察其療效和安全性.

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年1月1日至2015年12月31日在廣東省婦幼保健院新生兒科診斷和住院治療的AP-ROP患兒26例52只眼；男性17例34只眼，女性9例18只眼.AP-ROP納入標(biāo)準(zhǔn)基于修訂的《2005年國(guó)際ROP(ICROP)分類修訂標(biāo)準(zhǔn)》和《中國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南》(2014)[2-3]；主要診斷要點(diǎn)為:(1)發(fā)生部位:多位于后極部,多見于I區(qū),也可見于II區(qū).(2)進(jìn)展速度:病變進(jìn)展迅速,常累計(jì)4個(gè)象限.(3)病變表現(xiàn)：視網(wǎng)膜血管重度或極重度迂曲和擴(kuò)張，動(dòng)脈和靜脈難以區(qū)分，嵴不明顯或病灶平坦.視網(wǎng)膜周邊到達(dá)部位在4個(gè)象限中比例不一，常與周邊視網(wǎng)膜血管交錯(cuò)在一起.(4)病變跨越式進(jìn)展:病變可不按典型的第1期到第3期發(fā)展規(guī)律進(jìn)展,可跳躍式進(jìn)展.“Plus”病變是指后極部至少兩個(gè)象限視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張和迂曲.嚴(yán)重的附加病變包括虹膜血管充血或擴(kuò)張，瞳孔強(qiáng)直等，玻璃體可混濁.

所有患兒在檢查前6 h常規(guī)禁食,并在檢查前30 min給予復(fù)方托吡卡胺滴眼液,每10 min滴眼1次,共3次.檢查前5 min給予質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液滴眼.在檢查時(shí)，使用開瞼器撐開患兒眼瞼, 用氧氟沙星眼膏外涂結(jié)膜囊，并使用雙目間接眼底鏡和廣域視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)(美國(guó)RetCam-Ⅲ)檢查眼底.檢查期間監(jiān)測(cè)生命體征，預(yù)防心動(dòng)過(guò)緩、血氧飽和度降低、低血糖等.所有操作均由眼科高級(jí)職稱醫(yī)師完成.

在獲得廣東省婦幼保健院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)和患兒監(jiān)護(hù)人的知情同意后,眼科醫(yī)師和新生兒科醫(yī)師在治療前與患兒家庭成員交代病情,眼科醫(yī)師根據(jù)患兒情況與家屬商討治療方式,患兒家屬簽署治療知情同意書,治療由眼科高級(jí)職稱醫(yī)師執(zhí)行,新生兒科醫(yī)師和護(hù)士協(xié)助完成.治療后3～7 d，常規(guī)進(jìn)行眼底復(fù)查,觀察病變恢復(fù)情況,具體復(fù)診時(shí)間由眼科手術(shù)醫(yī)師根據(jù)患兒每次眼底情況決定,定期復(fù)診.

所有患兒在確診后24 h內(nèi)接受玻璃體內(nèi)注射由諾華制藥公司生產(chǎn)的雷珠單抗即商品名為諾適得，質(zhì)量濃度為10 mg/mL(0.20 mL/瓶)治療.手術(shù)前做好鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛,必要時(shí)術(shù)前氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣.常規(guī)消毒術(shù)眼,鋪巾,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉,開放眼瞼,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1%碘伏溶液沖洗結(jié)膜囊,于顳下方角膜緣后1.0～1.5 mm處垂直球壁進(jìn)針,每只眼玻璃體腔注射質(zhì)量濃度為10 mg/mL雷珠單抗0.03 mL (含雷珠單抗0.3 mg),注射后，用氧氟沙星眼膏、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%阿托品眼膏涂覆結(jié)膜囊,眼墊包眼,術(shù)后第2天開放點(diǎn)眼,夜間涂氧氟沙星眼膏連續(xù)7 d，局部預(yù)防感染.術(shù)后第1天、第2天、第7天定期檢查眼底,使用手持式裂隙燈顯微鏡、回彈式眼壓計(jì)、間接檢眼鏡檢查有無(wú)眼內(nèi)炎、眼內(nèi)壓增高、玻璃體積血等眼部不良反應(yīng).注藥后1周,采用間接檢眼鏡和RetCam 1I成像系統(tǒng)觀察和記錄患眼眼底情況,觀察血管迂曲擴(kuò)張是否減輕、新生血管是否消退和是否出現(xiàn)纖維組織增生嵴、視網(wǎng)膜出血是否吸收等.玻璃體腔注射雷珠單抗后,對(duì)隨訪過(guò)程中出現(xiàn)附加病變持續(xù)不退超過(guò)2周、新增嵴樣病變或纖維增生膜加重者,發(fā)現(xiàn)后24 h內(nèi)行激光光凝術(shù).激光光凝術(shù)距注藥術(shù)時(shí)間間隔1～10周,平均(5.1±2.6)周.使用810 nm波長(zhǎng)半導(dǎo)體激光器,在雙目間接檢眼鏡下對(duì)患眼視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)進(jìn)行光凝.曝光時(shí)間為0.2 s,能量大小以視網(wǎng)膜產(chǎn)生灰白反應(yīng)為宜，相鄰光斑的距離為0.5個(gè)光斑.光凝后，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗生素及散瞳藥物7 d,減少術(shù)后反應(yīng)及預(yù)防感染.對(duì)二者聯(lián)合治療后復(fù)發(fā)者，根據(jù)病變位置及類型選擇再次雷珠單抗注藥術(shù)或激光光凝術(shù)治療.復(fù)發(fā)時(shí)病變?nèi)晕挥贗區(qū)或病變位于II區(qū)但后極部血管迂曲擴(kuò)張明顯，給予重復(fù)雷珠單抗注藥治療；復(fù)發(fā)時(shí)病變位于II區(qū)且病變處以纖維增生為主者，給予重復(fù)激光光凝術(shù)治療.隨訪時(shí)間6～18個(gè)月，平均隨訪時(shí)間(10.1±2.6)個(gè)月，主要觀察視網(wǎng)膜病變轉(zhuǎn)歸情況.

1.2 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)好轉(zhuǎn):虹膜新生血管形成減少或消退,Plus病變和新生血管減輕或塌陷,并且周邊視網(wǎng)膜血管化.(2)惡化:Plus病變加重,視網(wǎng)膜新生血管殘留或出現(xiàn)更寬且陡峭的嵴，病變進(jìn)展為視網(wǎng)膜脫離.(3)復(fù)發(fā):視網(wǎng)膜后部血管重新明顯擴(kuò)張和迂曲,在視網(wǎng)膜血管和無(wú)血管區(qū)交界處重新出現(xiàn)嵴和新生血管形成[4].

2 結(jié)果

共26例患兒52只眼納入本研究.出生胎齡24～34周.平均胎齡(29.0±2.1)周，治療時(shí)平均矯正胎齡(35.7±2.0)周；出生體質(zhì)量700～2 140 克，平均出生體質(zhì)量(1 259.0±338.0)g.所有患兒中，本院出生1例，占3.8%,外院轉(zhuǎn)入25例，占96.2%.多胎9例，占34.6%，其中雙胎7例，三胎2例.

納入本研究的所有患兒出生后均有吸氧史,平均吸氧天數(shù)為(30.58±18.16)d；所有患兒生后均有呼吸機(jī)輔助通氣史者；合并新生兒肺炎者22例(84.6%),支氣管肺發(fā)育不良者16例(61.5%),動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和卵圓孔未閉者20例(76.9%)，肺動(dòng)脈高壓者4例(15.4%),新生兒黃疸者26例(100.0%),顱內(nèi)出血者8例(30.8%),敗血癥(血培養(yǎng)陽(yáng)性)者5例(19.2%),代謝性酸中毒者7例(26.9%),血管瘤者2例(7.7%).

患眼病變均位于后極部.其中，處于2期病變4只眼(7.7%)，3期病變44只眼(84.6%),4期病變4只眼(7.7%).病變位于l區(qū)48只眼(92.3%),病變位于2區(qū)4只眼(7.7%,表1).

表1 不同胎齡組AP-ROP患兒病變分期及分區(qū)情況Table 1 Stages and zoning of children with AP-ROP in different gestational age groups

患兒玻璃體腔均注射雷珠單抗后，無(wú)角膜水腫、眼內(nèi)炎、晶狀體混濁、眼壓升高等局部并發(fā)癥發(fā)生，也未出現(xiàn)全身不良反應(yīng).在隨訪期間,所有患眼晶狀體均保持透明,無(wú)醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生.出現(xiàn)新增視網(wǎng)膜出血6例12只眼(23.1%),出血均自行吸收.玻璃體腔注射雷珠單抗后,因附加病變持續(xù)不退超過(guò)1周接受激光光凝治療12只眼,占23.1%；因出現(xiàn)新增嵴樣病變或纖維增生膜加重接受激光光凝治療40只眼,占76.9%.經(jīng)玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝聯(lián)合治療后,42只眼視網(wǎng)膜血管網(wǎng)或嵴消退,附加病變消退且視網(wǎng)膜平復(fù),占80.8%(圖1).二者聯(lián)合治療兩周后,病情仍未控制,病變位于II區(qū)且主要為纖維增生者6只眼，占11.5%,其中2只眼由外院轉(zhuǎn)運(yùn)入院時(shí)檢查視網(wǎng)膜血管極重度擴(kuò)張、迂曲，動(dòng)靜脈血管于I區(qū)終止并相互吻合呈網(wǎng)狀，視網(wǎng)膜僅發(fā)育至鼻側(cè)1.5 PD,顳側(cè)黃斑外1.5 PD，雙眼I區(qū)全周見嵴樣分界線，嵴上嵴后見大量增值膜，嵴后見大量新生血管及大片狀出血，在入院當(dāng)天即行玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝術(shù)治療，復(fù)查雙眼視網(wǎng)膜纖維膜增值進(jìn)行性加重，在二次激光光凝術(shù)治療后仍無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，高度存在失明的可能，隨轉(zhuǎn)至外院進(jìn)一步手術(shù)治療.有4只眼(7.7%)在二者聯(lián)合治療后復(fù)查眼底，病變視網(wǎng)膜I區(qū)分界線呈嵴樣隆起，范圍進(jìn)行性擴(kuò)大，后極部血管再現(xiàn)Plus病變，考慮復(fù)發(fā)，予3周時(shí)再次行玻璃體腔注射雷珠單抗治療，后期定期復(fù)查均痊愈(圖2).

A：二者聯(lián)合治療前，患眼病變位于I區(qū)，血管擴(kuò)張，動(dòng)靜脈吻合成網(wǎng)狀，血管區(qū)無(wú)血流，可見灰白色嵴； B：二者聯(lián)合治療患眼后，可見血管擴(kuò)張緩解，動(dòng)靜脈吻合解套，無(wú)灌注區(qū)基本消失，嵴消退.

A： shows vasodilatation and arteriovenous anastomosis into a network in the I area, no blood flow in the vascular area, visible gray-white sputum; B：shows vasodilation relief, Arteriovenous anastomosis and dissection, the non-perfusion area basically disappeared, and the sputum subsided.

圖1 二者聯(lián)合治療前后患眼病變情況比較

Fig.1 Comparison of ocular lesions before and after combined therapy

A:患眼治療后復(fù)發(fā)，病變I區(qū)動(dòng)靜脈扭曲，分界線嵴樣隆起；B:患眼再次注藥治療后，血管擴(kuò)張緩解，嵴消退，出血較前吸收.

A: shows arteriovenous distortion in the lesion area I, and ridge-like elevation of the boundary line;B: shows that after re-injection treatment, the vasodilation is relieved, the sputum subsides, and the bleeding is absorbed.

圖2 復(fù)發(fā)治療前后患眼病變情況比較

Fig.2 Comparison of eye lesions before and after recurrence treatment

3 討論

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity,ROP)是由多種因素引起的一種早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常的病變，其發(fā)生率與出生體質(zhì)量和胎齡成反比.出生體質(zhì)量越低,胎齡越小,視網(wǎng)膜發(fā)育越不成熟,ROP發(fā)生率越高，病情也越嚴(yán)重.在本研究中，患兒平均出生胎齡(29.0±2.1)周，平均出生體質(zhì)量(1259.0±338.0)克，胎齡小,出生體質(zhì)量低，自身發(fā)育不成熟,發(fā)生早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的風(fēng)險(xiǎn)大[5-12].2015年中國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變多中心調(diào)查協(xié)作組通過(guò)對(duì)924例 ROP患兒調(diào)查，出生體質(zhì)量<1 500 g者ROP發(fā)生率為30.6%(734/2402)，發(fā)生率比國(guó)外高[13-14]，雖然目前積極防治ROP的意識(shí)逐漸增強(qiáng)，但ROP發(fā)生率仍處于較高水平，說(shuō)明國(guó)內(nèi)ROP的防治措施仍有待提高，ROP的防治仍任重道遠(yuǎn).

AP-ROP是一種特殊類型的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變,罕見且嚴(yán)重，病情進(jìn)展迅速，其臨床特征又多不典型,極易延誤治療,一旦失明,嚴(yán)重影響患兒后期生活質(zhì)量，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).在發(fā)展為重度ROP的患兒中,小孕齡、男性、多胞胎和全身并發(fā)癥(如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、敗血癥、輸血史、血管活性藥物使用等)與嚴(yán)重ROP的發(fā)生有關(guān)，且發(fā)病越早,病情越嚴(yán)重[15-16].本研究中，所有患兒生后均有呼吸機(jī)輔助通氣史和吸氧史,部分患兒合并新生兒肺炎、支氣管肺發(fā)育不良、先天性心臟病、顱內(nèi)出血、敗血癥等并發(fā)癥，也與AP-ROP的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān).本研究結(jié)果顯示，所有的眼部病變均位于后極部,合并Plus病變者44只眼,占84.6%，所占比例大，眼部附加病變突出，而附加病變是判斷ROP病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要標(biāo)志，是ROP不良預(yù)后的征兆，有附加病變而不經(jīng)治療的ROP則極有可能進(jìn)展至視網(wǎng)膜脫離[17].

目前,關(guān)于ROP的治療方法有激光光凝術(shù)、冷凝術(shù)、鞏膜扣帶術(shù)、玻璃體切除術(shù)以及玻璃體腔內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物注藥術(shù).激光光凝術(shù)是通過(guò)破壞視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū),降低嵴前視網(wǎng)膜耗氧量,并抑制視網(wǎng)膜新生血管的生長(zhǎng),減少視網(wǎng)膜不良結(jié)構(gòu)的發(fā)生,終止ROP進(jìn)展，療效肯定,是一種安全、有效的ROP治療方式.但激光光凝治療是一種有破壞性的ROP手術(shù)治療方式,雖可控制病情,但可能限制視網(wǎng)膜繼續(xù)發(fā)育，還可導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥,如視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障、前房積血、葡萄膜炎、黃斑灼傷或視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞等,已有研究表明激光光凝術(shù)治療的ROP患者更易發(fā)生近視、屈光不正等，可能影響患兒的后期視覺(jué)功能[18-21].AP-ROP患兒較普通ROP患兒胎齡小、體質(zhì)量低，全身情況教較差，難以承受長(zhǎng)時(shí)間的全身麻醉，而且其后極部視網(wǎng)膜周邊區(qū)域沒(méi)有血管發(fā)育，基本上無(wú)明顯的嵴或分界線，更不利于激光光凝定位治療.因此，在實(shí)際的臨床工作中,以期達(dá)到最安全、治療次數(shù)最少、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)恢復(fù)最佳、最大限度地保持患兒視功能為目的,根據(jù)病情選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄔ絹?lái)越重要.

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種可以強(qiáng)烈誘導(dǎo)血管生長(zhǎng)的因子，在血管生成過(guò)程中起重要作用.VEGF通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的受體結(jié)合,增加血管通透性和促進(jìn)血管生成而發(fā)揮其生物學(xué)作用[22].ROP的發(fā)病與VEGF的釋放有關(guān)，玻璃體腔注射抗VEGF藥物可有效抑制ROP患眼新生血管形成,降低患眼的血管活動(dòng)性.雷珠單抗是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子片段抗體，可抑制多種VEGF亞型，近年來(lái)越來(lái)越多地用于治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病.有研究報(bào)道，玻璃體腔注射雷珠單抗治療AP-ROP效果好，不但嵴、嵴上新生血管及附加病變消退，而且還可使視網(wǎng)膜血管繼續(xù)生長(zhǎng)，對(duì)于病變不能完全消退者聯(lián)合激光光凝治療后，大部分患眼病變消退且視網(wǎng)膜平復(fù)，僅有少數(shù)患眼病變進(jìn)展至視網(wǎng)膜脫離，需要進(jìn)行玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)，抗VEGF藥物在治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病方面的作用已引起越來(lái)越多的關(guān)注[23-24].

本研究中，在玻璃體腔注射雷珠單抗后，沒(méi)有患兒發(fā)生眼內(nèi)炎、眼內(nèi)壓增高等局部并發(fā)癥和胃腸道反應(yīng)等全身不良反應(yīng).在經(jīng)玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝術(shù)治療后，大部分患兒視網(wǎng)膜血管網(wǎng)或嵴消退、附加病變消退且視網(wǎng)膜平復(fù)，提示抗VEGF藥物治療可有效減輕患眼的血管活動(dòng)性，使已生成的新生血管退化，也為進(jìn)行更加充分的激光光凝治療創(chuàng)造條件,與劉梅[25]和孫先桃等[26]的研究基本相符.雖然少數(shù)AP-ROP患兒經(jīng)聯(lián)合治療后仍需再次行激光光凝術(shù)或再次玻璃體腔注射雷珠單抗治療，但最終治療后復(fù)查虹膜新生血管減輕或消退，Plus病變減輕或消退，周邊視網(wǎng)膜血管化，最終痊愈.也提示對(duì)于大多數(shù)AP-ROP患兒而言，玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝術(shù)治療是安全有效的.本研究中轉(zhuǎn)入外院進(jìn)一步治療的1例患兒，二次激光光凝術(shù)治療后仍無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，考慮此患兒為胎齡29周，雙胎之小，出生體質(zhì)量?jī)H1.08 kg,胎齡及體質(zhì)量小，且合并有多種嚴(yán)重全身系統(tǒng)并發(fā)癥，在由外院轉(zhuǎn)運(yùn)入我院時(shí)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變已非常嚴(yán)重，雙眼I區(qū)3期Plus(+++)，極重型合并增殖膜形成，視網(wǎng)膜大量出血，雖入院后立即行聯(lián)合治療及后期二次激光光凝術(shù)治療，但恢復(fù)效果不佳，提示AP-ROP患兒病情進(jìn)展快，早期診斷和早期治療時(shí)機(jī)非常重要.

由于本研究是非隨機(jī)對(duì)照的回顧性研究，樣本量小且隨訪時(shí)間參差不齊，故結(jié)果論證強(qiáng)度有限，尚不能確定目前治療AP—ROP的最佳方法.玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝術(shù)可能是AP-ROP較有效的治療方式，有關(guān)其遠(yuǎn)期療效和安全性還有待大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究的進(jìn)一步驗(yàn)證.