甲狀腺乳頭狀癌頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

李順波， 黃晶晶， 郭丹

(重慶醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 外科， 重慶 400010)

甲狀腺癌(thyroid carcinoma)是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1%，其中以乳頭狀癌(papillary carcinoma)最常見.在過去的30年里，甲狀腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢[1].2012年全世界大約新增298 000個(gè)甲狀腺癌病例，其中死亡人數(shù)約4萬.在中國同期新增甲狀腺癌病例數(shù)約占總數(shù)的15.6%，死亡人數(shù)約占13.8%[1]，其中乳頭狀癌約占全世界新增病例數(shù)的90%[2].甲狀腺乳頭狀癌(thyroid papillary carcinoma，PTC)目前仍以手術(shù)切除為主，其具有生長速度緩慢、預(yù)后好及死亡率低[3-4]等特點(diǎn)，但其早期即可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且多數(shù)首先表現(xiàn)為頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central lymph node metastasis，CLNM)，而目前有研究[5]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響甲狀腺乳頭狀癌局部復(fù)發(fā)率，而且可能提示預(yù)后不佳，故針對存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清(central lymph and dissection,CLND)掃顯得尤為必要[6].雖然隨著頸部淋巴結(jié)彩色超聲檢查(簡稱“彩超”)的推廣，目前對于甲狀腺癌患者，術(shù)前可通過行頸部淋巴結(jié)超聲檢查以初步判斷頸部淋巴結(jié)狀態(tài)，但其假陰性率高[1]，有研究[7-9]表明超聲檢查特異性可達(dá)87%～97%，但敏感性只有23%～38%，故目前仍缺乏對PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確的術(shù)前診斷方法.有部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)行預(yù)防性CLND，但另外有學(xué)者認(rèn)為行CLND術(shù)會增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)中術(shù)后的并發(fā)癥，影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，因此對于是否行預(yù)防性CLND仍有爭論.本研究針對甲狀腺乳頭狀癌患者頸部CLNM的相關(guān)臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以期尋找到頸部CLNM的敏感因素，為CLND提供依據(jù).

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者的病歷資料均來自于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，篩選出2016年1月1日至2018年5月1日期間行過頸部CLND并最終病理確診為甲狀腺乳頭狀癌的患者140例，其中男35例，女105例，年齡為25～72歲.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理最終確診為甲狀腺乳頭狀癌；(2)為首次確診；(3)均行過CLND掃且其中淋巴結(jié)均最終由病理證實(shí).排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實(shí)侵犯肌肉、血管及神經(jīng)；(2)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)行過甲狀腺相關(guān)手術(shù)及131I治療.

1.2 方法

依據(jù)是否病理證實(shí)存在CLND將140例患者分為2組，其中轉(zhuǎn)移組81例，未轉(zhuǎn)移組59例.統(tǒng)計(jì)分析患者年齡、性別、腫瘤大小、惡性腫瘤數(shù)目、伴結(jié)甲腫、伴甲狀腺良性腫瘤、伴橋本氏病、術(shù)前彩超顯示微鈣化及低回聲等臨床因素，其中年齡分組以45歲為界，腫瘤大小分組以直徑1 cm為界，惡性腫瘤數(shù)目以單發(fā)和多發(fā)來分組，微鈣化及低回聲與否以術(shù)前我院超聲科甲狀腺彩超報(bào)告進(jìn)行分組，伴結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、伴甲狀腺良性腫瘤、伴橋本氏病與否以術(shù)后重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科病理報(bào)告進(jìn)行分組.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析.用pearson卡方檢驗(yàn)對假設(shè)檢驗(yàn)的計(jì)數(shù)資料進(jìn)行分析，用多因素logistic回歸分析對危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩查分析，當(dāng)P<0.05時(shí)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.

2 結(jié)果

2.1 CLNM相關(guān)因素分析

分別對本次納入數(shù)據(jù)中的年齡、性別、腫瘤大小、惡性腫瘤數(shù)目、伴結(jié)甲腫、伴甲狀腺良性腫瘤、伴橋本氏病、術(shù)前彩超顯示微鈣化及低回聲等臨床因素進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，結(jié)果顯示年齡(P=0.037)、性別(P=0.008)、腫瘤大小(P=0.004)以及彩超提示存在微鈣化(P=0.006)的P值小于0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1).

表1CLNM相關(guān)臨床因素卡方檢驗(yàn)

Table1Chi-squaretestofclinicalfactorsrelatedtocentrallymphnodemetastasis

臨床因素Pearson 2值OR95%CIP值年齡4.3380.4830.243～0.9620.037性別7.1193.1881.326～7.6610.008腫瘤大小8.1632.7131.358～5.4200.004腫瘤數(shù)目1.1820.6440.290～1.4290.277伴結(jié)甲腫1)0.0571.1140.461～2.6890.811伴良性腫瘤2.0520.5610.254～1.2430.152伴橋本氏病0.7110.7400.367～1.4910.399微鈣化7.6992.7531.333～5.6880.006彩超示低回聲1.8510.5490.230～1.3120.174

1)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫大，簡稱“結(jié)甲腫”

2.2 CLNM危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

將上述年齡、性別、腫瘤大小及彩超提示微鈣化這4個(gè)因素納入回歸方程，OR值分別為0.383、3.167、3.244、3.148(表2).

表2 CLNM危險(xiǎn)因素logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of risk factors of central lymph node metastasis

3 討論

CLNM的臨床危險(xiǎn)因素的二分類logistic回歸分析的結(jié)果顯示，患者年齡、性別、腫瘤大小及彩超出現(xiàn)鈣化均是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其影響程度由大到小分別是腫瘤大小、彩超出現(xiàn)微鈣化、性別、年齡，OR值依次為3.244、3.148、3.167、2.611，即指腫瘤大小>1 cm的患者發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為<1 cm的3.244倍，彩超出現(xiàn)微鈣化的為未出現(xiàn)示微鈣化的3.148倍，男性為女性的3.167倍，小于45歲的是大于45歲的2.611倍.劉雯等[1]在一項(xiàng)3 273例患者的研究中亦發(fā)現(xiàn)男性、年齡小、腫瘤較大為甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致，由于他們的研究未納入鈣化這一因素，故未提及其影響.程曉宇等[10]研究亦發(fā)現(xiàn)年齡、性別、腫瘤大小及侵犯被膜及被膜外為CLNM的危險(xiǎn)因素，與本次研究結(jié)果基本相同.另有研究[11]認(rèn)為，甲狀腺腫物超聲顯示存在有鈣化或邊界不清時(shí)，腫物傾向于惡性，但是尚不能說明存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其結(jié)果與本研究結(jié)果有差異，考慮他們的研究數(shù)據(jù)量較少，目前尚未有大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示微鈣化不是CLNM的危險(xiǎn)因素，這有待進(jìn)一步研究.

雖然有報(bào)道稱CLNM可能對患者存活率沒有顯著影響，但根據(jù)中國官方癌癥中心最新公布的數(shù)據(jù)，中國甲狀腺癌患者5年生存率為67.5%，比美國 (98.2%)和歐洲(86.5%)低，故為了最大限度地減少風(fēng)險(xiǎn)，最大限度地提高獲益，外科醫(yī)生應(yīng)個(gè)性化選擇治療方案，對高危人群CLNM進(jìn)行預(yù)防性CLND，而非針對所有患者均予以單一的治療方法.因此，了解與甲狀腺乳頭狀癌CLNM相關(guān)的臨床高危因素就顯得尤為必要.

在2017年版甲狀腺癌美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中，針對甲狀腺乳頭狀癌首選治療方案中提到當(dāng)腫瘤直徑大于4 cm時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮行預(yù)防性的VI區(qū)頸部淋巴結(jié)清掃，為2B類推薦證據(jù)，該推薦主要是基于術(shù)中臨床決策，比起本次研究中腫瘤大小的結(jié)果而言顯得更為嚴(yán)格，但由于近年來隨著甲狀腺彩超的普及，臨床上腫瘤大于4 cm的患者相對明顯減少，本研究收集的腫瘤大于4 cm的樣本較少，故不能進(jìn)一步進(jìn)行分層分析討論，且從本研究可以看到腫瘤大小的優(yōu)勢比OR為3.244，即腫瘤直徑大于1 cm的患者其發(fā)生CLNM的概率是小于1 cm的3.244倍，在本研究的危險(xiǎn)因素中影響最大，故認(rèn)為臨床上應(yīng)予以綜合考慮.該指南中未明確指出術(shù)前考慮應(yīng)行預(yù)防性VI區(qū)頸部淋巴結(jié)清掃的臨床危險(xiǎn)因素，故研究對CLNM臨床高危因素的分析，可以為臨床醫(yī)師指導(dǎo)預(yù)防性CLND提供參考依據(jù).

本研究發(fā)現(xiàn)年齡在45歲以下、腫瘤直徑大于1 cm、男性、彩超提示微鈣化，均可能提示危險(xiǎn)因素增大.針對年齡較小的患者，充分考慮到其相對生存期較長，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對增加，術(shù)中可考慮予以預(yù)防性CLND.而對于一些年齡較大的女性患者，假如其術(shù)前相關(guān)檢查未見明顯淋巴結(jié)腫大，且術(shù)中冰凍考慮為甲狀腺微灶型乳頭狀癌，則可以考慮不行預(yù)防性CLND[12-14].而對于年齡小于45歲的男性甲狀腺癌患者，術(shù)前彩超提示結(jié)節(jié)內(nèi)有可疑點(diǎn)狀鈣化且術(shù)中切除的該結(jié)節(jié)直徑大于1 cm時(shí)，即使考慮到行該清掃可能會引起一系列術(shù)后并發(fā)癥及影響患者生活質(zhì)量，也應(yīng)常規(guī)行預(yù)防性CLND，以期降低復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率[15-17].

綜上，由于目前缺乏術(shù)前確診頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的手段，故現(xiàn)在對于甲狀腺乳頭狀癌是否應(yīng)行預(yù)防性CLND仍存在爭議.臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)充分考慮患者個(gè)體的差異情況，了解CLNM的臨床高危因素，綜合評估CLND對患者預(yù)后及生活質(zhì)量的影響，作出合理的個(gè)性化治療方案.本研究仍存在一定的不足及局限性，首先本研究為回顧性研究，收集的臨床資料較為受限，某些臨床因素如是否侵犯被膜、對側(cè)病理結(jié)果[18-20]等由于未有相關(guān)數(shù)據(jù)而不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；其次本研究數(shù)據(jù)均來自同一所醫(yī)院，可能由于患者的選擇偏倚導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果與其他研究有些差別；最后由于數(shù)據(jù)相對較少，故自變量分組時(shí)均為2組，得到的結(jié)果較為粗略，本研究小組將繼續(xù)收集更多數(shù)據(jù)，考慮繼續(xù)進(jìn)行亞分組，以期得到更為細(xì)致的結(jié)果，為臨床工作提供更為精確的依據(jù).同時(shí)，也將積極對相關(guān)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，以便獲得更多的臨床數(shù)據(jù)，為更為精準(zhǔn)的治療提供依據(jù).