地塞米松玻璃體植入劑治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的研究概況Δ

郭超，周慶蕓，李琦

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，重慶400016）

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是眼科常見的眼底病之一，在視網(wǎng)膜血管性疾病中其發(fā)病率僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變，據(jù)統(tǒng)計，65歲及以上人群視網(wǎng)膜靜脈阻塞的發(fā)病率為0.08%[1]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞臨床常見類型包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞，根據(jù)阻塞程度又可分為缺血型和非缺血型[1-4]。黃斑水腫、視網(wǎng)膜新生血管、玻璃體積血和新生血管性青光眼是視網(wǎng)膜靜脈阻塞的主要并發(fā)癥，也是其預(yù)后差的主要原因，其發(fā)病率與視網(wǎng)膜靜脈阻塞的病程長短、嚴(yán)重程度、阻塞部位等密切相關(guān)；其中，黃斑水腫是視網(wǎng)膜靜脈阻塞最常見及最重要的并發(fā)癥，也是視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者視力下降的主要原因[5]。在視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞發(fā)病后的2～25個月內(nèi)，約30%非缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞患者會發(fā)生黃斑水腫，約75%缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞患者會發(fā)生黃斑水腫[3]；視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞發(fā)病1年后，黃斑水腫的發(fā)病率為5%～15%[2]。

2009年6 月，美國FDA及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)地塞米松玻璃體植入劑用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫[6]。因此，充分評估地塞米松玻璃體植入劑的安全性及有效性，揭示地塞米松玻璃體植入劑對視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫臨床轉(zhuǎn)歸的影響，可為國內(nèi)醫(yī)師進(jìn)一步優(yōu)化治療方案和隨訪計劃提供參考。因此，筆者以“地塞米松玻璃體植入劑”“視網(wǎng)膜靜脈阻塞”“黃斑水腫”“Dexamethasone intravitreal implant”“Retinal vein occlusion”“Macular edema”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1984年9月－2019年3月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)285篇，其中有效文獻(xiàn)48篇?，F(xiàn)對地塞米松玻璃體植入劑對視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用情況進(jìn)行歸納總結(jié)，對臨床上地塞米松玻璃體植入劑治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的有效性及安全性等做簡要概述，以期為地塞米松玻璃體植入劑的后續(xù)研究和臨床運(yùn)用提供參考。

1 黃斑水腫的發(fā)病原因及現(xiàn)有治療方法評價

黃斑水腫對視力危害嚴(yán)重，其病理機(jī)制尚未明確，現(xiàn)已有大量研究表明其機(jī)制可能與視網(wǎng)膜靜脈壓力異常、炎性因子[如前列腺素、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）、腫瘤壞死因子等]釋放、內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接改變及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)增加有關(guān)[7-10]。炎性因子等多種因素導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，血管通透性改變，血管內(nèi)大分子物質(zhì)和液體成分滲透到血管外，最終導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫[11]，長期黃斑水腫會引起視細(xì)胞凋亡、纖維化，導(dǎo)致不可逆性視力損傷[12]。因此，抑制炎性反應(yīng)是治療黃斑水腫的關(guān)鍵。

目前臨床上治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的方法主要有視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞格柵樣激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF藥物以及玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素。視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞格柵樣激光凝治療黃斑水腫的有效性已被證實(shí)[13-14]，其治療費(fèi)用相對較低，但起效時間較長；也有相關(guān)文獻(xiàn)[15]報道其治療后水腫不能完全消退，甚至反復(fù)的病例，且不可避免對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜造成損傷，治療后視力提高受到限制。玻璃體腔注射抗VEGF藥物已被證實(shí)對視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫安全有效[16-18]，但需頻繁注射，對患者依從性要求高；一定比例的患者對于玻璃體腔注射抗VEGF藥物無應(yīng)答，黃斑水腫仍持續(xù)存在。基于視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的炎癥發(fā)病機(jī)制，全世界范圍內(nèi)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明玻璃體腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素類藥物對視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫有明顯益處，常用藥物包括曲安奈德和地塞米松玻璃體植入劑，而曲安奈德容易引起眼壓升高和加重白內(nèi)障[19]。

2 地塞米松玻璃體植入劑的作用機(jī)制

糖皮質(zhì)激素具有抑制炎癥和減輕炎癥反應(yīng)的作用，但全身應(yīng)用可產(chǎn)生多種不良反應(yīng)[20]，而玻璃體腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素克服了血-眼屏障，藥物可直接作用于病變部位，有效減少了糖皮質(zhì)激素對全身帶來的副作用[21]。

地塞米松是一種人工合成的長效糖皮質(zhì)激素，其發(fā)揮作用的機(jī)制主要是地塞米松與胞質(zhì)內(nèi)受體結(jié)合后形成類固醇-受體復(fù)合體，通過調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)。質(zhì)膜囊泡相關(guān)蛋白（PLVAP）是VEGF誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管滲漏的關(guān)鍵因素，地塞米松可以阻止PLVAP的表達(dá)；還可以促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中的緊密連接蛋白5（claudin-5）和ZO-1蛋白的表達(dá)[22]，而這兩種蛋白是血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的關(guān)鍵組成部分，對其屏障功能十分重要[23]。相關(guān)研究[24]還發(fā)現(xiàn)，地塞米松可通過調(diào)節(jié)VEGF受體下游的信號傳導(dǎo)來阻斷血-視網(wǎng)膜屏障的破壞和水腫的形成。動物實(shí)驗(yàn)中地塞米松可以使大鼠視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接蛋白1（claudin-1）的mRNA表達(dá)水平升高，增加claudin-1的表達(dá)，還可以使視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞間跨細(xì)胞電阻增加，并促進(jìn)claudin-1聚集于細(xì)胞外周，增強(qiáng)了細(xì)胞間緊密連接的密封性，從而推測，地塞米松治療黃斑水腫的藥物作用機(jī)制也可能與其可以加強(qiáng)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接有關(guān)，這一結(jié)果也為地塞米松治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫提供有利的基礎(chǔ)理論依據(jù)[25]。地塞米松還可抑制多種炎性因子（IL-6、IL-8、MCP等）的釋放和抑制VEGF等因子的表達(dá)[26]，減少血管內(nèi)液體成分和大分子物質(zhì)的滲漏，從而達(dá)到減輕黃斑水腫的作用。

動物實(shí)驗(yàn)研究表明，玻璃體內(nèi)高濃度地塞米松不會對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性作用[27]。由于其半衰期僅為5.5 h，為延長地塞米松在玻璃體內(nèi)作用時間，緩釋系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。地塞米松玻璃體植入劑（其內(nèi)含0.7 mg地塞米松）是一種新型眼內(nèi)植入物，在植入玻璃體腔后的前2個月地塞米松濃度維持較高水平，并可在6個月內(nèi)持續(xù)緩慢釋放地塞米松[28-29]，該植入劑應(yīng)用新型藥物傳遞系統(tǒng)通過22G推注器經(jīng)睫狀體平坦部植入眼內(nèi)[30]，植入過程簡單方便，傷口無需縫合，藥物作用時間延長，重復(fù)注射次數(shù)少，術(shù)源性并發(fā)癥減少，且地塞米松釋放完全后其藥物傳遞系統(tǒng)可自行生物降解，無需取出，安全性大大提高[31]。

3 地塞米松玻璃體植入劑在國內(nèi)外的臨床應(yīng)用情況

一直以來，視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療比較困難，且部分患者黃斑水腫易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重危害患者視功能，因此及時有效治療黃斑水腫對提高患者視力、改善患者生活質(zhì)量極為重要，基于黃斑水腫的炎性發(fā)病機(jī)制，地塞米松玻璃體植入劑的應(yīng)用為臨床治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫提供了新的可能。

3.1 國外臨床應(yīng)用情況

在2010年完成的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（GENEVA全球研究[32-33]）中，1 267例視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者被隨機(jī)分成地塞米松玻璃體植入劑0.35 mg組、地塞米松玻璃體植入劑0.7 mg組和假注射組，分別在治療后第30、60、90、180 d時測定最佳矯正視力（Best corrected visual acuity，BCVA），發(fā)現(xiàn)在注射后第30～90 d時地塞米松玻璃體植入劑組較假注射組可明顯改善黃斑水腫，患者BCVA較基線提高≥15個字母的比例明顯優(yōu)于假注射組，其療效峰值為第60 d，在第90 d時黃斑中心凹厚度（Central macular thickness，CRT）較基線變化的平均值顯著優(yōu)于假注射組，第180 d時BCVA已與假注射組無差異，但由于第3個月和第6個月之間并無隨訪點(diǎn)，地塞米松玻璃體植入劑體內(nèi)注射治療的有效時長難以具體確定。研究還發(fā)現(xiàn)在6個月隨訪中，對于經(jīng)過多次地塞米松玻璃體植入劑注射的患者，第二次注射仍有明顯臨床療效且并發(fā)癥無增加。因此，為改善患眼的預(yù)后，對需再次注射患者建議在注射后4～5個月進(jìn)行。

美國研究者Kuppermann BD等[31]回顧性分析了一項(xiàng)為期6個月的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者隨機(jī)分為地塞米松玻璃體植入劑組427人，假注射組426人，研究結(jié)果顯示，在地塞米松玻璃體植入劑注射后第7 d即可見BCVA明顯提高，平均提高5.3個字母（視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞5.1個字母，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞5.8個字母）；假注射組平均提高1.6個字母（視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞2.3個字母，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞0.1個字母），表明地塞米松玻璃體植入劑的治療效果明顯優(yōu)于假注射組。而地塞米松玻璃體植入劑注射組BCVA較基線提高≥15個字母的平均維持時間為70 d，此結(jié)果稍短于GENEVA全球研究[33]。

雖然大量研究表明地塞米松玻璃體植入劑注射后對視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫有明顯療效，且有效時間明顯長于抗VEGF治療患者，但仍有部分患者黃斑水腫反復(fù)發(fā)作，土耳其研究者Simsek M等[34]通過對40例非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、31例非缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的患者采用地塞米松玻璃體植入劑治療后進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞患者于第1次與第2次給予地塞米松玻璃體植入劑后黃斑水腫復(fù)發(fā)率分別為65.0%、65.3%，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞患者分別為70.9%、68.1%。而在英國研究者Joshi L[35]的研究中，視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者于第1次與第2次給予地塞米松玻璃體植入劑后黃斑水腫復(fù)發(fā)率分別為56%、60%，這與土耳其研究者的結(jié)果[34]大致相符；該研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)給予地塞米松玻璃體植入劑后可以短期內(nèi)改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者的BCVA和CRT，但進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)初始CRT值高的患者黃斑水腫復(fù)發(fā)風(fēng)險更大，但并未給出具體CRT數(shù)值與復(fù)發(fā)的關(guān)系，而Lin CJ等[36]的研究中則給出了具體CRT數(shù)值與復(fù)發(fā)的關(guān)系，指出初始治療時CRT＞400 mm的患者需多次注射地塞米松玻璃體植入劑的可能性更大，且第2次注射間隔時間（4.24個月）明顯短于初始治療時CRT＜400 mm的患者（9.42個月），此結(jié)果與GENEVA全球研究相比更為具體，但因其研究數(shù)量有限，具體再注射評估時間仍需大量的臨床研究提供支持依據(jù)。

對于已行抗VEGF治療的視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的患者，地塞米松玻璃體植入劑的治療仍然是安全有效的[37]。在Tservakis L等[38]的研究中，10例患者都接受了至少3次連續(xù)抗VEGF治療，但黃斑水腫缺乏解剖學(xué)改善（CRT＞250 μm），同時患眼視力無提高，所有患者再接受一次或多次地塞米松玻璃體植入劑注射（最多5次），最后該10例患者中有9例患者在地塞米松玻璃體植入劑治療后CRT減少，視力得到改善，在經(jīng)歷重復(fù)注射后也未觀察到嚴(yán)重的全身或局部不良反應(yīng)發(fā)生，此研究也說明地塞米松玻璃體植入劑具有良好的安全性，可用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的持續(xù)性、頑固性黃斑水腫，但仍需更大樣本量和更長的隨訪時間來證明。

無論玻璃體腔注射地塞米松玻璃體植入劑還是注射抗VEGF藥物都顯示出對視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫治療的有效性和局限性[17，39-40]，聯(lián)合用藥是否能改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫患者預(yù)后給相關(guān)研究者帶來了更多思考。法國研究者Blanc J等[41]發(fā)現(xiàn)地塞米松玻璃體植入劑注射后短期內(nèi)BCVA雖然顯著提高，但隨訪3年后BCVA的改善無統(tǒng)計學(xué)意義，然而聯(lián)合給予地塞米松玻璃體植入劑+抗VEGF藥物3年后，患者的平均BCVA有明顯改善。藥物聯(lián)合治療是否可以實(shí)現(xiàn)更為長遠(yuǎn)的視力改善和較少不良反應(yīng)發(fā)生仍需進(jìn)一步的臨床研究支持。

3.2 國內(nèi)臨床應(yīng)用情況

基于國外大量臨床試驗(yàn)證實(shí)玻璃體腔注射地塞米松玻璃體植入劑治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的有效性，2012年9月－2014年5月在中國地區(qū)開展了地塞米松玻璃體植入劑治療中國患者視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[42]，該試驗(yàn)設(shè)置為隨機(jī)、雙盲、假注射對照、多中心（13個中心）研究，隨訪時間為期6個月，129人接受地塞米松玻璃體植入劑治療，130人假注射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)地塞米松玻璃體植入劑治療后效應(yīng)峰值在第2個月，與GENEVA全球研究結(jié)果一致，在效應(yīng)峰值期間BCVA較基線提高（10.6±10.4）個字母，平均CRT較基線下降（407±212）μm，地塞米松玻璃體植入劑治療組BCVA較基線提高≥15個字母患者占34.9%，而假注射組僅為11.5%，結(jié)果顯示地塞米松玻璃體植入劑治療組患者治療效果優(yōu)于假注射組，單次地塞米松玻璃體植入劑注射治療較假注射組可獲得持續(xù)3～4個月的視力提高和黃斑水腫的改善，該研究還指出，經(jīng)過地塞米松玻璃體植入劑治療的患者再治療時間間隔須短于6個月，該研究也是目前納入中國人群最多的研究。在谷瀟雅等[43]的研究中也發(fā)現(xiàn)，在地塞米松玻璃體植入劑注射后2個月左右患者視力提高最為顯著，CMT降低最為明顯，其中約69.2%的患者在平均注射后4個月時黃斑水腫復(fù)發(fā)。也有研究者對比地塞米松玻璃體植入劑和雷珠單抗2種不同藥物治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這2種藥物均可有效減輕視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者的黃斑水腫并改善視力，但地塞米松玻璃體植入劑的注射次數(shù)更少，療效更長[44]。這些研究結(jié)果可為中國醫(yī)師臨床使用地塞米松玻璃體植入劑治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫提供參考。

4 地塞米松玻璃體植入劑的安全性評估

糖皮質(zhì)激素類藥物無論在全身或局部應(yīng)用時均顯示出一定的副作用[20-21]，雖然地塞米松玻璃體植入劑為局部制劑，但充分評估其在玻璃體腔注射后的安全性十分必要。高眼壓和白內(nèi)障是眼部糖皮質(zhì)激素治療后主要的副反應(yīng)，也是國內(nèi)外學(xué)者評估地塞米松玻璃體植入劑治療安全性所關(guān)注的重點(diǎn)。

綜合多項(xiàng)國內(nèi)外研究結(jié)果表明，在地塞米松玻璃體植入劑注射后第2個月時，眼壓升高最為顯著，眼壓較基線升高≥10 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）患者約27.1%～32.6%[42，45]，≥25 mmHg 的患者約 16%～23.3%[32，42]，≥35 mmHg的患者約6.2%[42]；在地塞米松玻璃體植入劑注射后第4個月時眼壓下降至基線水平，再次注射時平均眼壓變化在兩次治療過程中大致相似[42]。國內(nèi)學(xué)者建議若眼壓較基線升高≥10 mmHg或眼壓≥25 mmHg需要使用局部降眼壓藥物處理[43]，僅0.6%～1.7%患者需抗青光眼手術(shù)治療[32，45]。單次地塞米松玻璃體植入劑注射后第180天隨訪時，地塞米松玻璃體植入劑治療組眼壓較假注射組已無明顯差異，且隨著注射次數(shù)增加，眼壓升高無累積效應(yīng)[33]。

除了高眼壓，白內(nèi)障加重作為地塞米松玻璃體植入劑治療后的主要副反應(yīng)之一也不容忽視。在短期觀察中，患者白內(nèi)障加重比例較低，需接受白內(nèi)障手術(shù)治療的患者極少[33，42，46]，但隨著隨訪時間延長，地塞米松玻璃體植入劑對加重晶狀體混濁的作用逐漸呈現(xiàn)，尤其是多次行地塞米松玻璃體植入劑注射的患者，其白內(nèi)障發(fā)生的風(fēng)險增大，Bakri SJ等[47]在研究中發(fā)現(xiàn)，平均約40%的有晶體眼患者進(jìn)行了白內(nèi)障手術(shù)，單次地塞米松玻璃體植入劑注射后約5%的有晶體眼患者需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)，2次地塞米松玻璃體植入劑注射后約23%有晶體眼患者需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)，3次地塞米松玻璃體植入劑注射后約33%有晶體眼患者需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)，4次有晶體眼患者注射后約66%有晶體眼患者需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)，如果注射次數(shù)＞4次，幾乎所有有晶體眼患者均需要進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)治療。經(jīng)過多次地塞米松玻璃體植入劑治療后有晶體眼需行白內(nèi)障手術(shù)治療患者約40%～70.4%[41，47]，白內(nèi)障摘除平均時間約在首次注射后20.4個月[41]。

在地塞米松玻璃體植入劑治療過程中，白內(nèi)障和高眼壓為常見并發(fā)癥，植入物游移或分裂、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等[48]嚴(yán)重眼部不良反應(yīng)或全身并發(fā)癥很少發(fā)生，但地塞米松玻璃體植入劑治療后仍需嚴(yán)密隨訪，避免相關(guān)并發(fā)癥引起視力下降。

5 結(jié)語

綜合國內(nèi)外研究，不難發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射地塞米松玻璃體植入劑用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫具有明顯療效，且安全性良好；相比于其他單抗和抗VEGF藥物，地塞米松玻璃體植入劑需注射的次數(shù)減少，有效作用時間延長，其在玻璃體腔內(nèi)緩慢釋放，發(fā)揮抗炎和抗VEGF作用，對于發(fā)病原因以炎性因素為主的視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者、依從性欠佳的患者、抗VEGF治療效果欠佳的患者是一種較好的治療選擇。由于地塞米松玻璃體植入劑在我國應(yīng)用較少，后期仍需進(jìn)行大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究，以客觀地評價其治療效果及安全性。