選擇性Janus激酶1抑制藥Upadacitinib和Filgotinib治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效和安全性的Meta分析Δ

李世琴，李亞玲，黃毅嵐，葉云，高珊，鐘志容，王述蓉#

（1.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，四川瀘州 646000）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）作為一種慢性全身性自身免疫疾病，以持續(xù)性破壞多關(guān)節(jié)的滑膜炎癥為主要病變特征[1]。該病好發(fā)于青壯年及少兒，并以女性居多，主要臨床表現(xiàn)為晨僵、關(guān)節(jié)腫痛、軟骨破壞、滑膜增生、活動(dòng)功能損傷等。患者病情若未得到控制，最終可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、畸形、殘疾及器官功能的喪失[2]。臨床上對于RA患者的一線治療方法仍是甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）單獨(dú)使用或與其他諸如糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥等可改善患者病情的抗風(fēng)濕性藥物（Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）聯(lián)合使用。但仍有一部分患者對以MTX在內(nèi)的傳統(tǒng)DMARDs藥物產(chǎn)生耐受，導(dǎo)致患者病情未得到良好的控制甚至加重。因此，找到合適的補(bǔ)充療法成為臨床亟需解決的問題。近年來，靶向小分子藥物逐漸成為研發(fā)新藥的熱門領(lǐng)域。但隨著小分子Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制藥被用于RA的補(bǔ)充療法后，諸如感染等相關(guān)的不良反應(yīng)也隨之暴露[3]。JAK-1是多種Ⅰ型或Ⅱ型炎癥因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵酶[4]。Upadacitinib和Filgotinib作為選擇性JAK-1抑制藥，能選擇性地與JAK-1蛋白的氨基酸相互作用，提高對JAK-1的選擇性[5]。目前，關(guān)于這類選擇性JAK-1抑制藥對RA患者的治療效果仍處于大量臨床試驗(yàn)研究中，試驗(yàn)結(jié)果表明其療效顯著，其中Upadacitinib治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新藥申請已經(jīng)在2019年2月被美國FDA接受，并且獲得了優(yōu)先審評資格，F(xiàn)ilgotinib正在臨床試驗(yàn)階段，但兩種藥物尚未有較全面的系統(tǒng)評價(jià)。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價(jià)兩種選擇性JAK-1抑制藥Upadacitinib（暫譯名：烏帕替尼，研究編號：ABT-494）、Filgotinib（暫譯名：非戈替尼，研究編號：GLPG0634）治療RA的療效和安全性，為其上市及上市后的臨床研究提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 所有RA患者符合1987年美國風(fēng)濕病協(xié)會（American College of Rheumatology，ACR）修訂標(biāo)準(zhǔn)或者2010年ACR標(biāo)準(zhǔn)或者歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟分類標(biāo)準(zhǔn)?；颊叻N族不限、國籍不限。療程的持續(xù)時(shí)間至少達(dá)到4周，以確保出現(xiàn)足夠的不良事件（AE），且患者藥物治療前期未使用其他JAK抑制藥。

1.1.3 干預(yù)措施 在聯(lián)合MTX或其他DMARDs的基礎(chǔ)治療上，試驗(yàn)組患者使用JAK-1抑制藥治療，對照組患者使用安慰劑治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①按ACR標(biāo)準(zhǔn)判斷病情緩解20%的患者比例（ACR20）；②ACR50；③ACR70；④28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評分（28-joint disease activity score，DAS28）＜3.2（低疾病活動(dòng)度）的患者比例；⑤AE發(fā)生率；⑥嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率；⑦感染發(fā)生率；⑧嚴(yán)重感染發(fā)生率；⑨帶狀皰疹發(fā)生率；⑩肝損害發(fā)生率。其中①～④為療效指標(biāo)，剩余為安全性指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未公開發(fā)表或已發(fā)表僅有摘要的文獻(xiàn)；②無法獲取全文的文獻(xiàn)；③同一試驗(yàn)數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④無法提取所需結(jié)局指標(biāo)且聯(lián)系作者未果的文獻(xiàn)；⑤試驗(yàn)為非RCT的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。各數(shù)據(jù)庫的檢索時(shí)限均限定為從建庫起至2019年1月。中文檢索詞包括：“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“JAK抑制藥”“JAK-1抑制藥”“ABT-494”“GLPG0634”“非戈替尼”“烏帕替尼”等。英文 檢 索 詞 包 括 ：“ABT-494”“GLPG0634”“Selective JAK-1 Inhibitor”“Selective Janus kinase 1 inhibitor”“Rheumatoid arthritis”“Filgotinib”“Upadacitinib”“Randomized controlled trial”等。檢索均采用主題詞與自由詞搭配的方式。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價(jià)

所有文獻(xiàn)均由兩名研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選臨床研究，提取資料并進(jìn)行交叉核對。如出現(xiàn)意見分歧無法達(dá)成一致，則交由第三方評價(jià)人員協(xié)助進(jìn)行再評估。提取內(nèi)容主要有第一作者及發(fā)表年份、例數(shù)、年齡、性別、各項(xiàng)干預(yù)措施、療程、各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對所納研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估，評估的內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、是否對參與人員采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、意向性分析（ITT）及其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用系統(tǒng)評價(jià)軟件Rev Man 5.3對各項(xiàng)效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。采用比值比（Odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（CI）作為計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)指標(biāo)，采用均數(shù)差（MD）及其95%CI作為計(jì)量資料的效應(yīng)指標(biāo)。采用χ2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.1，結(jié)合I2進(jìn)行判斷，若各項(xiàng)研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型；反之，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除臨床異質(zhì)性的干擾后，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息及方法學(xué)評價(jià)結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)352篇，排除不能獲取全文的、重復(fù)發(fā)表的、綜述性的、藥動(dòng)學(xué)及其他不符合主題的文獻(xiàn)后初步得到15篇，閱讀全文后排除無可用結(jié)局指標(biāo)的，非RCT的文獻(xiàn)后最終納入7篇文章[6-12]，8項(xiàng)RCT合計(jì)2 738例患者（Vanhoutte F等[10]的文獻(xiàn)中報(bào)道了兩項(xiàng)RCT，以a，b表示分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)）。所有研究納入語種均為英文且研究的基線資料基本均衡。8項(xiàng)RCT[6-12]均為隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，對研究過程中的失訪退出情況均有記錄。5 項(xiàng) RCT[6-7，9，11-12]詳細(xì)記錄了隨機(jī)分配方法。納入文獻(xiàn)研究總體質(zhì)量評估較高?；颊呒{入研究的基本信息見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖1、圖2，質(zhì)量評估結(jié)果見表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic characteristics of the included studies

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條圖Fig 1 Bar chart of bias risk

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖Fig 2 Total chart of bias risk

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Tab 2 Quality evaluation results of the included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ACR20 8項(xiàng) RCT[6-12]（2 738例患者）報(bào)道了ACR20，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.4，I2＝3%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ACR20顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝3.37，95%CI（2.80，4.05），P＜0.001]。亞組分析提示，Upadacitinib[OR＝3.38，95%CI（2.71，4.22），P＜0.001]和Filgotinib[OR＝3.34，95%CI（2.40，4.66），P＜0.001]的ACR20均高于安慰劑，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖3。

2.2.2 ACR50 8項(xiàng) RCT[6-12]（2 738例患者）報(bào)道了ACR50，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.98，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ACR50顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝3.78，95%CI（2.98，4.78），P＜0.001]。亞組分析提示，Upadacitinib[OR＝3.68，95%CI（2.78，4.86），P＜0.001]和Filgotinib[OR＝4.03，95%CI（2.58，6.29），P＜0.001]的ACR50均高于安慰劑，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖4。

圖3 ACR20的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis ofACR20

圖4 ACR50的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis ofACR50

2.2.3 ACR706項(xiàng)RCT[6-9，11-12]（2 611例患者）報(bào)道了ACR70，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.85，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ACR70顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝4.31，95%CI（3.05，6.09），P＜0.001]，詳見圖5。

圖5 ACR70的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis ofACR70

2.2.4 DAS28＜3.2分的患者比例4項(xiàng)RCT[6-9]（1 731例患者）報(bào)道了DAS28＜3.2的患者比例，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.19，I2＝37%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者DAS28＜3.2的患者比例顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝3.86，95%CI（2.98，5.00），P＜0.001]，詳見圖6。

圖6 DAS28＜3.2分的患者比例的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the proportion of patients with DAS28＜3.2

2.2.5 安全性指標(biāo)的Meta分析結(jié)果 各指標(biāo)各研究間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者AE發(fā)生率[OR＝1.33，95%CI（1.11，1.61），P＝0.002]和感染發(fā)生率[OR＝1.43，95%CI（1.12，1.81），P＝0.004]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），詳見表3。

表3 安全性指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis results of safety indicators

2.3 敏感性分析

通過改變效應(yīng)模型對各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行敏感分析，所有結(jié)局指標(biāo)改變模型后Meta分析結(jié)果前后比較，未發(fā)生翻轉(zhuǎn)。提示敏感性較低，本次Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較高，詳見表4。

表4 敏感性分析的Meta結(jié)果Tab 4 Meta-results of sensitivity analysis

2.4 發(fā)表偏倚分析

通過漏斗圖對ACR20和AE發(fā)生率進(jìn)行偏倚分析，結(jié)果顯示散點(diǎn)圖呈現(xiàn)不對稱性，提示存在一定的發(fā)表偏倚，詳見圖7、圖8。

圖7 ACR20的倒漏斗圖Fig 7 Inverted funnel plot ofACR20

圖8 AE發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot ofAE

3 討論

RA作為一種自身免疫性疾病，其具體的發(fā)病機(jī)制仍舊在探索中，因此臨床上至今未有明確的特效藥物可根治RA?，F(xiàn)臨床上常用免疫抑制藥、非甾體抗炎藥及一些植物藥來調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)，但在治療過程中常常存在疾病復(fù)發(fā)、患者耐受能力差等諸多問題[13]。近年研究表明，JAK參與介導(dǎo)多種與RA有關(guān)的細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，使用JAK抑制藥可通過抑制或阻斷細(xì)胞內(nèi)的各條信號通路，從而減少細(xì)胞因子和各種炎癥因子的產(chǎn)生[14]，進(jìn)而改善RA患者關(guān)節(jié)受損的各種癥狀，隨著諸如托法替尼等JAK抑制藥被批準(zhǔn)用于MTX等傳統(tǒng)DMARDs藥物反應(yīng)不足或無法耐受的RA患者的補(bǔ)充療法后[14]，關(guān)于藥物在JAK家族通路中的研究也逐漸增多，成為治療RA的新型藥物中的熱點(diǎn)[15]。但非選擇性JAK抑制藥被美國FDA批準(zhǔn)用于治療RA研究后，隨著更多關(guān)于該類抑制藥的研究展開，其存在的一些弊端也逐漸在臨床研究中顯露出來。如托法替尼會造成其血液毒副作用以及感染、肝損害等不良作用的增加[16]，故新型的選擇性JAK抑制藥成為治療RA研發(fā)藥物新的目標(biāo)。

本文對兩種選擇性JAK-1抑制藥Upadacitinib和Filgotinib的療效和安全性進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示兩種藥物在療效方面的各項(xiàng)指標(biāo)諸如ACR20、ACR50、ACR70或DAS28＜3.2的患者比例均明顯高于對照組。在安全評價(jià)方面，AE、感染發(fā)生率有所增加，其他不良反應(yīng)諸如肝損害、帶狀皰疹、嚴(yán)重感染發(fā)生率等均與對照組比較差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其不增加患者肝損害、帶狀皰疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率，故選擇性JAK-1抑制藥有望成為對MTX及其他DMARDs反應(yīng)不足或無法耐受的患者更精準(zhǔn)的補(bǔ)充治療方案，使患者在得到較好療效的同時(shí)不會增加相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率。

本文的局限性包括：（1）2個(gè)藥物尚未廣泛用于臨床，所納入研究的樣本量有限；（2）對照組干預(yù)措施僅限于安慰劑，而與其他DMARDs的療效對比欠缺，故更進(jìn)一步的療效還需更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證；（3）語種僅限于英文與中文，對于其他語種的相關(guān)研究未納入。

綜上，JAK-1抑制藥在取得較好療效的同時(shí)，可能會增加AE、感染風(fēng)險(xiǎn)，但不增加帶狀皰疹、肝損害等其他的不良反應(yīng)發(fā)生率，為RA治療提供了較樂觀的前景。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗(yàn)證。