四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2016年11月－2017年11月妊娠期患者藥品不良反應(yīng)回顧性分析Δ

吳姍，閆峻峰，邊原，于楠，杜姍，吳越，蘭姍，李亞梅，鄒怡

（1.成都市雙流區(qū)婦幼保健院藥劑科，成都 610200；2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610054；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院/個體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072；4.四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，成都610041）

妊娠期患者屬于特殊人群，妊娠期間母體的生理性變化，會顯著影響藥物吸收、分布、代謝、排泄的全過程。妊娠期胃排空時間延長30%～50%、胃酸分泌減少40%，孕期惡心和嘔吐發(fā)生率的增加，導(dǎo)致不同理化性質(zhì)的藥物生物利用度發(fā)生了顯著的變化。妊娠期血漿容量在妊娠32～34周時，約增加40%～50%；總體液的增多，使藥物分布容積增加，導(dǎo)致水溶性藥物的負(fù)荷劑量增加。妊娠期白蛋白因合成減少、分解增加導(dǎo)致其濃度降低，而甾體和胎盤激素濃度增加，使藥物的蛋白結(jié)合點(diǎn)位減少，導(dǎo)致藥物與蛋白結(jié)合減少，游離部分增加，藥物清除率增加。妊娠期肝細(xì)胞色素（CYP）3A4/CYP2D6活性增加，而CYP1A2/黃嘌呤氧化酶減少和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的下降，導(dǎo)致依賴不同肝藥酶的藥物的代謝發(fā)生了不同的改變[1-4]。腎小球?yàn)V過率在妊娠中期增加約50%，因此經(jīng)腎代謝的藥物的排泄也會增加，如β-內(nèi)酰胺類藥物；另外血清肌酐隨腎小球?yàn)V過率的增加，導(dǎo)致血清肌酐濃度下降，其在非妊娠患者中的正常值在妊娠晚期可能提示有腎功能不全[5]。

有研究對美國1997年11月－2000年12月期間7 111份嬰幼兒藥品不良反應(yīng)（ADR）報告進(jìn)行分析，結(jié)果顯示平均每年有243名2歲以下的兒童死于圍產(chǎn)期使用的藥物；所有報告的不良事件中，有1/5是通過母親在懷孕、分娩或哺乳期間接觸到此類藥物導(dǎo)致的，其中先天性異?；驓埣彩亲畛Ｒ姷慕Y(jié)果，約占41%[6]。

妊娠期用藥安全一直是世界性的話題，保證妊娠期患者的用藥合理性關(guān)乎著胎兒和母體的安全，妊娠期患者的用藥監(jiān)護(hù)是提升藥學(xué)服務(wù)高質(zhì)量發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。本研究對四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心上報數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查分析，為促進(jìn)妊娠期患者用藥安全提供參考。

1 方法

1.1 資料來源

提取2016年11月－2017年11月四川省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中的16～65歲女性的ADR數(shù)據(jù)，共計53 426例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期患者（包括圍產(chǎn)期患者），不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”“很可能”“可能”的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：流產(chǎn)、引產(chǎn)、腫瘤、非妊娠患者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析資料上報來源和上報人員；妊娠期患者基本情況（年齡、體質(zhì)量）、引起ADR的給藥途徑分布、藥品分類及主要藥品；ADR累及系統(tǒng)/器官、關(guān)聯(lián)性評價、分級及轉(zhuǎn)歸等，主要采用Excel 2010對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 上報來源及人員分布

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入病例1 309例。其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報1 305例（99.69%）、經(jīng)營企業(yè)上報3例（0.23%）、生產(chǎn)企業(yè)上報1例（0.08%）。在上報的1 309例報告中，醫(yī)師上報986例（75.32%）、護(hù)士上報188例（14.36%）、藥師上報133例（10.16%）、藥品安全專員上報2例（0.15%）。

2.2 患者基本情況

納入分析的妊娠期患者平均年齡為28.18歲，平均體質(zhì)量為63.79 kg。發(fā)生ADR最多的年齡層為21～30歲（859例，65.62%），其次為31～40歲（348例，26.59%）。發(fā)生ADR患者年齡分布見表1。

表1 發(fā)生妊娠期ADR患者年齡分布Tab 1 Age distribution of gestationalADR patients

2.3 引起妊娠期ADR藥品的給藥途徑分布

引起ADR藥品的給藥途徑中靜脈給藥的比例顯著高于其他途徑，占64.70%，其次為肌內(nèi)注射（18.21%）和口服（13.96%）。妊娠期ADR的給藥途徑分布見表2。

2.4 引起妊娠期ADR的藥品分類統(tǒng)計

根據(jù)《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南（第2版）》對所有涉及藥品進(jìn)行分類，引起ADR的懷疑藥品共計17類，其中引起ADR居首位的藥物為生殖系統(tǒng)用藥（491例次，36.64%），其次為抗微生物藥（479例次，35.75%）和血液系統(tǒng)藥（110例次，8.21%）。引起妊娠期ADR的藥品分類見表3。

2.5 引起妊娠期ADR的主要藥品

引起ADR的藥品中排名前20位的藥品見表4。

如表4所示，前20位引起ADR的藥品中以卡前列氨丁三醇注射液最多，有187例次，占13.96%；其次為注射用頭孢唑林，有122例次，占9.10%。這與納入患者有60%左右均為剖宮產(chǎn)患者，多數(shù)均需使用子宮收縮藥引產(chǎn)、治療產(chǎn)后出血和抗菌藥物預(yù)防感染有關(guān)。排名前20位中，抗微生物藥有11個，其次為子宮收縮藥有4個。另外，使用硫酸鎂注射液抑制子宮收縮及氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液止血，也易引起妊娠期患者ADR。前20位引起妊娠期ADR的藥品占總數(shù)的72.08%。

表2 妊娠期ADR的給藥途徑分布Tab 2 Distribution of administration route in gestationalADR

表3 引起妊娠期ADR的藥品分類Tab 3 Classification of the drugs which caused gestationalADR

2.6 妊娠期ADR累及系統(tǒng)/器官

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)術(shù)語集，將1 309例妊娠期ADR按累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類統(tǒng)計，其中皮膚及附件損害最為常見，有517例次，占33.95%；其次為胃腸道損害387例次（25.41%）和全身損害175例次（11.49%）。妊娠期ADR累及系統(tǒng)/器官排名見表5。

2.7 妊娠期ADR關(guān)聯(lián)性評價、分級及轉(zhuǎn)歸

在1 309例妊娠期ADR中，關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果中肯定199例（15.20%），很可能669例（51.11%），可能441例（33.69%）；ADR評級中一般的ADR 1 251例（95.57%），嚴(yán)重的ADR 58例（4.43%），其中危及生命14例（24.14%，臨床表現(xiàn)為過敏性休克、呼吸困難、低血壓、心臟驟停）、導(dǎo)致住院時間延長7例（12.07%）、導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件37例（63.79%，臨床表現(xiàn)為高熱、寒戰(zhàn)、嚴(yán)重抽搐、腎功能異常等）；好轉(zhuǎn)592例（45.22%），痊愈716例（54.70%），未好轉(zhuǎn)1例（0.08%）。

表4 排名前20位引起妊娠期ADR的藥品Tab 4 Top 20 drugs which caused gestationalADR

表5 妊娠期ADR累及系統(tǒng)/器官Tab 5 System/organ involved in gestationalADR

3 討論

3.1 妊娠期ADR上報情況

本研究納入1 309例妊娠期ADR，目前我國的ADR上報主要基于自發(fā)呈報制度，覆蓋范圍廣，但存在漏報的情況。由于藥品使用環(huán)節(jié)的相關(guān)者本身的能力和責(zé)任心及對于ADR認(rèn)知程度等原因，使ADR上報率與實(shí)際ADR發(fā)生率存在一定的誤差。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍是ADR上報的主要來源，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中發(fā)生的ADR更容易發(fā)現(xiàn)和鑒別。醫(yī)師為上報ADR的主要人群，其次為護(hù)士和藥師。與全國ADR監(jiān)測報告相比，藥師上報比例較醫(yī)師和護(hù)士少，考慮主要因素為納入人群大部分為圍產(chǎn)期患者，醫(yī)師和護(hù)士為用藥的終端環(huán)節(jié)，更容易發(fā)現(xiàn)和鑒別ADR。雖然隨著臨床藥師制度的推行，更多的藥師參與到臨床的診療和用藥中去，但藥師參與手術(shù)室的臨床工作相對較少。鑒于妊娠期患者用藥的特殊性和圍術(shù)期患者使用藥物的繁雜性，臨床藥師參與圍術(shù)期的藥物治療方案顯得尤為重要。

3.2 關(guān)注高齡妊娠期患者用藥

國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）將分娩年齡≥35周歲的妊娠定義為高齡妊娠。本研究中，高齡妊娠患者有168例次，占ADR上報總例數(shù)的12.85%。當(dāng)代女性受社會環(huán)境的影響，生育觀念逐漸改變，高齡妊娠人數(shù)逐年增加。1996－2011年，我國高齡妊娠比例從2.96%升至14%[7]。隨著年齡的增加，女性生殖內(nèi)分泌功能、心臟儲備功能等下降，合并糖尿病、甲狀腺疾病和高血壓風(fēng)險逐漸上升。文獻(xiàn)顯示40歲以上患者自然流產(chǎn)的發(fā)生率約為35歲以下患者的3倍[8]。加之環(huán)境及工作、生活壓力等各種危險因素的長期影響，高齡妊娠患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險增加。俞曉敏等[9]研究顯示高齡組妊娠剖宮產(chǎn)率、并發(fā)癥比例、圍產(chǎn)兒不良結(jié)局均高于非高齡組。妊娠期因出現(xiàn)先兆流產(chǎn)而服用較多保胎藥物、合并糖尿病和高血壓服用降糖藥和降壓藥時，使用藥物及聯(lián)合用藥增加，從而導(dǎo)致ADR發(fā)生的危險性也逐漸升高。因此關(guān)注高齡妊娠患者以及并發(fā)其他疾病的患者是產(chǎn)科用藥監(jiān)護(hù)的工作重點(diǎn)。

3.3 合理選擇給藥途徑

本研究中注射給藥途徑引起的ADR比例最高，一方面，納入人群多為圍術(shù)期，靜脈用藥頻率較高，除去藥物本身的因素外，其溶液的pH、滲透壓、熱原、不溶性微粒等均是引起ADR的重要因素。另外藥品滴注速度、藥品濃度、穩(wěn)定性以及配伍禁忌等也是引發(fā)ADR的原因。因此謹(jǐn)慎選擇適宜的給藥途徑，嚴(yán)格把握靜脈用藥指征，同時加強(qiáng)患者的用藥監(jiān)護(hù)，可以大大降低發(fā)生嚴(yán)重ADR的風(fēng)險。

3.4 關(guān)注常用產(chǎn)科藥物及其ADR

本研究發(fā)現(xiàn)引起ADR最多的藥物是生殖系統(tǒng)用藥，其中卡前列氨丁三醇注射液引起不良反應(yīng)最多，其次為縮宮素注射液和米索前列醇片。產(chǎn)后出血是產(chǎn)科常見并發(fā)癥之一，其發(fā)病率高、危害性大，容易導(dǎo)致休克乃至死亡，發(fā)生產(chǎn)后出血最常見的原因是子宮收縮乏力[10-11]。臨床治療子宮收縮乏力主要采用縮宮素和前列腺素類藥物?？ㄇ傲邪倍∪伎纱碳ぷ訉m平滑肌收縮，增加子宮平滑肌收縮力度和頻率，降低產(chǎn)后出血情況的發(fā)生。因其可同時刺激胃腸道平滑肌，因此ADR中最常見的是惡心、嘔吐、腹瀉（160例次，85.56%），刺激血管平滑肌后導(dǎo)致血壓升高、心慌（15例次，8.11%）等癥狀，另外還可影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，出現(xiàn)體溫升高、寒戰(zhàn)（13例次，6.95%）等反應(yīng)。米索前列醇片相比更容易引起全身損害（68例次，73.12%），表現(xiàn)為體溫升高、高熱、寒戰(zhàn)等，其次為胃腸道損害（16例次，17.20%）。

另外硫酸鎂在產(chǎn)科治療中有著悠久的歷史，是子癇的一線治療藥物，也是重度子癇前期的首選藥物[12-14]。雖然普遍認(rèn)為在產(chǎn)科治療中，硫酸鎂對妊娠期患者造成嚴(yán)重ADR是罕見的，但有也病例報告鎂中毒導(dǎo)致了呼吸驟停、心跳驟停和死亡。妊娠期患者使用硫酸鎂后常見的ADR包括臉紅、鎂的外周血管舒張效應(yīng)導(dǎo)致的體溫升高和出汗，以及惡心、嘔吐、頭痛、肌肉無力、視力模糊和注射部位疼痛或不適[15]。62例使用硫酸鎂的病例中有24例次（38.71%）發(fā)生胃腸道系統(tǒng)損害（惡心、嘔吐），其次為14例次（22.58%）神經(jīng)系統(tǒng)損害（頭暈頭痛），其余有潮紅、發(fā)熱、低血壓等臨床表現(xiàn)。雖然這些ADR可能被認(rèn)為相對輕微，但可能會導(dǎo)致早期停止硫酸鎂的治療，而這種治療對于母親和胎兒的神經(jīng)保護(hù)是有益處的[16-17]。因此對于不同的適應(yīng)證，應(yīng)尋求更多權(quán)威指南的推薦，同時關(guān)注患者個體化需求，以確定最優(yōu)的治療方案，保證最大的治療效果和最小的不良反應(yīng)。

3.5 加強(qiáng)抗微生物藥合理使用

本研究中有479例次（35.75%）是由抗微生物藥導(dǎo)致的ADR，且引起ADR的前20位藥品中抗微生物藥占11席。根據(jù)妊娠期患者的特點(diǎn)，應(yīng)對圍產(chǎn)期患者常用抗菌藥物的用法用量以及用藥安全性進(jìn)行評估。重點(diǎn)監(jiān)控抗菌藥物引起的過敏性休克和遲發(fā)性過敏性休克等嚴(yán)重的ADR。同時應(yīng)加強(qiáng)圍術(shù)期抗菌藥物的合理使用，嚴(yán)格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》選擇適宜的抗微生物藥、適宜的預(yù)防用藥時機(jī)以及適宜的療程。

3.6 關(guān)注妊娠期ADR常見累及的靶器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)

本研究的妊娠期ADR累及系統(tǒng)/器官排名與2017年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告[18]一致，排名前5位的是皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害、全身性損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害和心血管系統(tǒng)損害。皮膚及其附件的損害易于觀察，患者往往能夠及時發(fā)現(xiàn)，并告知醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行對癥處理[19]。藥物性皮疹、瘙癢等多由變態(tài)反應(yīng)所致，妊娠期常用的抗菌藥物等因抗原性較強(qiáng)，更易引起此類反應(yīng)。胃腸系統(tǒng)的不良反應(yīng)一般表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，妊娠期患者多使用前列腺素類藥物用于產(chǎn)后出血的治療，這類藥物因其對平滑肌的作用，最易導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。本研究中，全身損害主要表現(xiàn)為體溫升高、高熱、寒戰(zhàn)以及過敏性休克等，用藥過程中必須嚴(yán)密監(jiān)測ADR，并做好急救準(zhǔn)備，以防止發(fā)生危及生命等嚴(yán)重不良事件。

臨床應(yīng)加強(qiáng)妊娠期患者用藥監(jiān)測，特別是監(jiān)護(hù)妊娠期子宮收縮藥物和抗微生物藥的不良反應(yīng)，關(guān)注嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的可能性，謹(jǐn)慎用藥，促進(jìn)妊娠期患者臨床用藥安全。

本研究中納入的妊娠期ADR大多數(shù)是一些相對容易觀察且程度較輕的ADR，整體上報率相比總體上報率仍較少。根據(jù)本研究所示，對于妊娠期患者應(yīng)特別監(jiān)護(hù)圍產(chǎn)期用藥，特別是子宮收縮藥和抗菌藥物，根據(jù)妊娠期患者特殊情況，謹(jǐn)慎選擇適宜的藥物，適宜的用法用量以及療程等。臨床藥師應(yīng)全面、深入?yún)⑴c臨床藥物治療，對藥物使用情況進(jìn)行前瞻性的集中監(jiān)測，重點(diǎn)關(guān)注嚴(yán)重的和隱匿的ADR，保障臨床用藥安全。