內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在藥物致肝毒性機(jī)制中的研究進(jìn)展Δ

劉方，張建永，李曉飛

（遵義醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563000）

肝是人體重要的消化器官，對來自體外的許多物質(zhì)如藥物、毒物等，具有生物轉(zhuǎn)化作用，即“解毒作用”，與此同時(shí)，藥物在肝的代謝作用下，可直接或者間接對肝造成毒性。藥物肝毒性是指應(yīng)用臨床治療劑量的藥物時(shí)，機(jī)體被藥物或其代謝物損傷所引起的肝毒性；肝毒性是最常見的不良反應(yīng)之一，是造成急性肝損傷的病因之一，也是當(dāng)下藥物研發(fā)失敗，使用受限甚至退出市場的主要原因之一[1]。在我國，除了化學(xué)藥物外，中藥肝毒性案例也時(shí)有發(fā)生[2]，因此，藥物引起的肝毒性不容忽視，亟需對不同來源藥物的肝毒性機(jī)制深入研究從而進(jìn)行有效防治。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[3]，藥物引起的肝毒性涉及多種因素和機(jī)制，如代謝激活、先天免疫系統(tǒng)介導(dǎo)、環(huán)境因素和個(gè)體遺傳差異等，然而藥物致肝毒性的毒理機(jī)制尚未完全明了。

肝細(xì)胞富含的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是藥物在體內(nèi)代謝的重要場所，可通過其膜上混合功能氧化酶系統(tǒng)（CYP450酶）將藥物進(jìn)行代謝，但此過程會(huì)影響肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的代謝平衡，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic reticulum stress，ERS）發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡等，產(chǎn)生肝毒性[4]?；谒幬镎T發(fā)的ERS在肝毒性中可能扮演重要作用，故筆者以“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激”“信號(hào)通路”“藥物”“中藥”及“肝毒性”“Endoplasmic reticulum stress”“Signaling pathways”“Medicine”“Traditional Chinese medicine”“Liver toxicity”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2001年1月－2018年12月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、Web of Science、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)134篇，其中有效文獻(xiàn)59篇?，F(xiàn)對ERS及其在各種藥物致肝毒性機(jī)制中的研究進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為藥源性肝毒性的防治提供參考。

1 ERS發(fā)生機(jī)制

ERS是指在各種應(yīng)激原作用于細(xì)胞后，通過誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯(cuò)誤折疊和未折疊蛋白的堆積以及鈣離子平衡紊亂，激活未折疊蛋白反應(yīng)（Unfolded protein response，UPR）和半胱氨酸蛋白酶12（Caspase12）介導(dǎo)的凋亡通路等，引起細(xì)胞內(nèi)的一系列反應(yīng)[5]。根據(jù)誘發(fā)原因可將ERS分為3種類型：（1）未折疊或者錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蓄積引發(fā)UPR[6]；（2）當(dāng)大量蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)過度蓄積時(shí)可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度負(fù)荷反應(yīng)（ER over-load response，EOR），進(jìn)一步激活細(xì)胞核因子κB（NF-κB），引發(fā)炎癥反應(yīng)[7]；（3）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上膽固醇大量損耗時(shí)，引發(fā)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（Sterol regulatory element binding protein，SREBP）參與介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)[8]。其中UPR是ERS最主要的反應(yīng)類型，在代謝、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中扮演重要角色。在UPR過程中，屬于熱休克蛋白（HSP70）家族成員的免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（Binding immunoglobulin heavy chain protein，Bip）在ERS中參與蛋白折疊與組裝，也被稱為葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（Glucose-regulated protein 78 kD，GRP78），被認(rèn)為是ERS發(fā)生的標(biāo)志。

2 ERS的信號(hào)通路

UPR作為ERS的主要表現(xiàn)形式，其可誘導(dǎo)3條信號(hào)通路：肌醇需酶 1（Inositol requiring enzyme1，IRE1）通路、活化轉(zhuǎn)錄因子 6（Activating transcription factor 6，ATF6）通路和PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)節(jié)激酶[Pancreatic ER kinase（PKR）-like ER kinase，PERK]通路，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在內(nèi)外界刺激下，可激活UPR誘導(dǎo)的信號(hào)通路上的基因，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解（ER associated degradation，ERAD），進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9]。

2.1 IRE1通路

IRE1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ⅰ型跨膜蛋白。在非應(yīng)激狀態(tài)下，IRE1與Bip結(jié)合在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔。當(dāng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，IRE1α的N端和Bip分離形成同源二聚體，并發(fā)生自身磷酸化，激活的IRE1的C端具有核酸內(nèi)切酶活性，能切割并去除掉編碼人X盒結(jié)合蛋白1（XBP1）的mRNA的26個(gè)bp片段，形成具有活性的轉(zhuǎn)錄激活因子，其進(jìn)入細(xì)胞核后，可上調(diào)UPR相關(guān)基因的表達(dá)[10]。

2.2 ATF6通路

ATF6是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ⅱ型跨膜蛋白，在未應(yīng)激狀態(tài)下，ATF6定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔并與Bip結(jié)合。在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，ATF6與Bip解離后向高爾基復(fù)合體轉(zhuǎn)位，繼而活化ATF6，首先被絲氨酸蛋白酶位點(diǎn)1蛋白酶（S1P）切割，隨后，ATF6的N末端部分被金屬蛋白酶位點(diǎn)2蛋白酶（S2P）切割[11]，產(chǎn)生游離的N端片段（50 kD），激活A(yù)TF6，可上調(diào)UPR分子相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

2.3 PERK通路

PERK也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ⅰ型跨膜蛋白。在未應(yīng)激狀態(tài)下，PERK主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔并與Bip結(jié)合。在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可抑制Bip活性，釋放PERK，且PERK通過自身磷酸化后活化，隨后進(jìn)一步激活真核起始因子2α（Eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）；eIF2α磷酸化后可誘導(dǎo)ATF4的轉(zhuǎn)錄，激活抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、氨基酸代謝以及細(xì)胞凋亡[12]。

3 ERS與肝疾病

近年來研究發(fā)現(xiàn)ERS與多種肝疾病有關(guān)，包括中毒性肝損傷、免疫性肝損傷、非酒精性脂肪性肝病等；一般認(rèn)為，外源性物質(zhì)有時(shí)會(huì)影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的代謝平衡，誘導(dǎo)ERS的產(chǎn)生，繼而誘發(fā)中毒性肝損傷，且可進(jìn)一步加速肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝損傷[13-14]。此外當(dāng)產(chǎn)生免疫性肝損傷時(shí)，C/EBP同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）的轉(zhuǎn)錄水平顯著升高，提示肝臟發(fā)生了ERS，同時(shí)ERS相關(guān)基因PERK、ATF6以及IRE1蛋白水平顯著升高[15-16]。還有研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝病與肝細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白沉積有關(guān)，當(dāng)肝損傷程度較輕時(shí)，ERS可以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白沉積；當(dāng)肝損傷不可逆時(shí)，ERS可引起炎癥激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白沉積，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡[17]。

4 ERS與藥物致肝毒性

4.1 抗人類免疫缺陷病毒（HIV）藥物

抗HIV藥物包括非核苷類似逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑等，其中肝毒性是其常見的不良反應(yīng)之一[18]。如非核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依法韋侖可誘導(dǎo)原代人肝細(xì)胞CHOP和GRP78 mRNA和蛋白水平的顯著上調(diào)、eIF2α的磷酸化、XBP1亞型XBP1s的產(chǎn)生及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的擴(kuò)張，提示肝細(xì)胞出現(xiàn)ERS[19]；此外依法韋侖可增加人肝癌細(xì)胞Hep3B細(xì)胞質(zhì)Ca2+含量，致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生形態(tài)變化，誘發(fā)ERS，進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)線粒體功能改變也參與了依法韋侖誘導(dǎo)的ERS[20]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，HIV蛋白酶抑制劑洛匹那韋和利托那韋均可引起小鼠肝臟出現(xiàn)ERS，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Alannine aminotransferase，ALT）水平無明顯變化，當(dāng)其與酒精共同作用則可導(dǎo)致ALT增加，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)脂質(zhì)積累和ERS[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)，5種HIV蛋白酶抑制劑（洛匹那韋、利托那韋、奈非那韋、阿扎那韋和沙奎那韋）可誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞CHOP、ATF4、ATF3和一些內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白表達(dá)升高，提示ERS可能是其肝毒性的原因之一[22]。更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，阿扎那韋和利托那韋可誘導(dǎo)大鼠原代肝細(xì)胞UPR的激活，其機(jī)制與引起SREBP蛋白表達(dá)水平上升有關(guān)[23]。

4.2 抗2型糖尿病藥物

胰島素增敏劑是抗2型糖尿病的主要藥物之一。早期曲格列酮和環(huán)格列酮就是因?yàn)榫哂袊?yán)重的肝毒性而退市，其中ERS和細(xì)胞凋亡是兩者致肝毒性的機(jī)制之一[24]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[25]，曲格列酮和環(huán)格列酮均可誘導(dǎo)大鼠肝上皮GN4細(xì)胞ERS下游通路蛋白eIF2α、PERK表達(dá)的顯著上調(diào)，造成ERS；同時(shí)還可誘導(dǎo)鈣依賴性p38絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化而誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。羅格列酮和吡格列酮具有較低的肝臟毒性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這2種藥物并未引起細(xì)胞MAPK或eIF2α蛋白表達(dá)的上調(diào)[26]。故曲格列酮或環(huán)格列酮致肝毒性的機(jī)制可能是通過激活MAPK信號(hào)通路引發(fā)的ERS，而羅格列酮和吡格列酮的肝臟毒性較小，可能并未作用于以上通路。

4.3 抗抑郁藥物

舍曲林是臨床上抗抑郁常用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）之一[27]，臨床報(bào)道其可產(chǎn)生肝毒性，嚴(yán)重時(shí)可引起急性肝功能衰竭[28-29]。有研究發(fā)現(xiàn)舍曲林可升高HepG2細(xì)胞和原代大鼠肝細(xì)胞PERK、IRE1和CHOP蛋白表達(dá)水平，提示ERS參與其肝毒性[30-31]；同時(shí)強(qiáng)效ERS抑制劑4-苯基丁酸可減弱舍曲林引起的肝細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步印證了ERS參與了舍曲林誘發(fā)的肝毒性；此外舍曲林還可通過增加腫瘤壞死因子的蛋白表達(dá)并通過調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路進(jìn)一步加劇ERS和細(xì)胞凋亡[32]。另有研究發(fā)現(xiàn)[33]，萘法唑酮可顯著升高HepG2細(xì)胞CHOP、ATF4、磷酸化eIF2α（p-eIF2α）和 XBP1蛋白表達(dá)，提示ERS可能參與了其肝毒性過程。

4.4 抗結(jié)核藥物

臨床發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物利福平（Rifampicin）存在一定的肝毒性。有研究發(fā)現(xiàn)利福平可誘導(dǎo)肝細(xì)胞LO2、HepG2 GRP78、PERK、ATF4和CHOP mRNA和蛋白表達(dá)水平升高，提示肝細(xì)胞發(fā)生了ERS，可能參與了其肝毒性過程[34-35]。異煙肼（Isoniazid）也是一種抗結(jié)核藥物，臨床上發(fā)現(xiàn)其有一定肝毒性，將異煙肼作用肝細(xì)胞HL7702后，GRP78的mRNA和蛋白水平顯著升高，說明INH可通過ERS誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷[36]。臨床發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺（Pyrazinamide）可誘導(dǎo)嚴(yán)重的肝損傷。吡嗪酰胺可誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞和大鼠肝臟損傷，體內(nèi)和體外均可顯著升高GRP78、磷酸化PERK（p-PERK）、p-eIF2α、ATF4、CHOP和Caspase12蛋白水平，提示吡嗪酰胺可通過ERS誘發(fā)肝毒性[37]。

4.5 解熱鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚過量使用是引起急性肝衰竭的主要原因[38]。目前認(rèn)為對乙酰氨基酚所致的肝毒性是其被代謝激活產(chǎn)生的一種活性代謝物所引發(fā)[39]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ERS在對乙酰氨基酚引起的肝毒性中起一定作用，如亞致死劑量（450 mg/kg）的對乙酰氨基酚可誘導(dǎo)小鼠肝ATF4和CHOP蛋白水平表達(dá)升高，提示肝出現(xiàn)了ERS，同時(shí)半胱氨酸蛋白酶也被瞬時(shí)激活加速凋亡[40]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠灌胃對乙酰氨基酚后出現(xiàn)廣泛的肝壞死，且激活了ERS誘導(dǎo)的3條信號(hào)通路[41]。另有研究發(fā)現(xiàn)[42]，對乙酰氨基酚可誘導(dǎo)小鼠肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)谷胱甘肽耗竭、eIF2α和c-Jun氨基末端激酶的磷酸化表達(dá)增強(qiáng)以及轉(zhuǎn)錄因子GADD153蛋白水平表達(dá)升高，提示小鼠肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生了氧化還原狀態(tài)激活和早期ERS。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[43]，對乙酰氨基酚可誘發(fā)小鼠肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)谷胱甘肽的耗盡，致管腔內(nèi)氧化還原失衡，加速eIF2α的磷酸化、ATF6和CHOP的活化，引發(fā)ERS誘導(dǎo)肝損傷。此外，給小鼠注射過量對乙酰氨基酚后可激活UPR，引起肝CHOP蛋白表達(dá)上調(diào)，最終誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡[44]；Kusama H等[45]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腹腔注射對乙酰氨基酚后，可引起小鼠肝細(xì)胞大面積凋亡或壞死，ATF6 mRNA水平增加，提示對乙酰氨基酚誘導(dǎo)肝毒性可能與ATF6通路活化有關(guān)。

4.6 抗菌、抗炎、免疫抑制及化療類藥物

臨床發(fā)現(xiàn)青霉素類抗生素如氟氯西林、氯唑西林等具有一定肝毒性；如青霉素類抗生素可誘導(dǎo)人原代肝細(xì)胞eIF2α和IRE1α磷酸化肝毒性[46]；另外四環(huán)素可誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞ATF4、ATF3、CHOP蛋白表達(dá)水平升高，均提示其可能通過ERS誘導(dǎo)肝毒性[47]。

來氟米特是一種抗炎藥，研究發(fā)現(xiàn)[48]來氟米特可誘導(dǎo)人原代肝細(xì)胞CHOP、GADD34、CHOP、ATF4、p-eIF2α和XBP1的蛋白水平升高，提示其可通過ERS誘導(dǎo)肝毒性。

環(huán)孢素A為強(qiáng)效免疫抑制藥，有研究發(fā)現(xiàn)[49]環(huán)孢素A可誘導(dǎo)小鼠原代肝細(xì)胞ATF4 mRNA和蛋白水平上調(diào)，提示其可誘導(dǎo)肝細(xì)胞ERS，產(chǎn)生肝毒性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[50]，高濃度的環(huán)孢素A可使膽汁小管周圍的F-肌動(dòng)蛋白微絲排列紊亂，導(dǎo)致膽汁小管收縮，誘導(dǎo)人肝HepaRG細(xì)胞膽汁淤積，提示環(huán)孢素A誘導(dǎo)的ERS也參與了膽汁淤積型肝損傷。

順鉑是一種化療藥物，臨床上發(fā)現(xiàn)其易導(dǎo)致肝炎，將順鉑作用于肝細(xì)胞HepG2.215后可引起GRP78蛋白表達(dá)升高，提示其可通過ERS引發(fā)肝炎[51]。

4.7 中藥及活性成分

4.7.1 苦參 苦參堿（Matrine，MAT）是苦參主要的活性成分，將MAT作用于HepG2和MCF-7兩種細(xì)胞中，均發(fā)現(xiàn)GRP78/CHOP、PERK、IRE1和ATF6蛋白表達(dá)顯著升高，提示MAT激活了肝細(xì)胞ERS[52]。氧化苦參堿（OMT）是苦參的另一個(gè)主要活性成分，研究發(fā)現(xiàn)[53]OMT可誘導(dǎo)肝細(xì)胞 LO2 GRP78/BIP、CHOP、IREI、ATF6和PERK的mRNA和蛋白水平表達(dá)升高，提示其可誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生ERS進(jìn)而引起肝損傷。

4.7.2 補(bǔ)骨脂 巴伐辛是補(bǔ)骨脂中的黃酮類化合物之一，巴伐辛可誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞XBP1s、ATF4和CHOP的蛋白水平升高，繼而誘發(fā)細(xì)胞凋亡，提示ERS可能是巴伐辛誘導(dǎo)肝毒性的機(jī)制之一[54]。

4.7.3 黃連 黃連中的主要活性成分延胡索具有一定的肝毒性，可誘導(dǎo)小鼠肝細(xì)胞GRP78 mRNA表達(dá)升高，提示其可誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生ERS進(jìn)而引起肝毒性[55]。

4.7.4 何首烏 有研究采用高內(nèi)涵篩選技術(shù)篩查生首烏與制首烏對3D HepG2細(xì)胞的毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生首烏的毒性強(qiáng)于制首烏，生首烏與制首烏作用24 h后均能顯著升高Bip與ATF4的蛋白表達(dá)水平，提示肝細(xì)胞出現(xiàn)了ERS；同時(shí)發(fā)現(xiàn)生首烏的毒性早期主要由氧化應(yīng)激主導(dǎo)，后期毒性主要由ERS介導(dǎo)，制首烏則與此相反[56]。

4.7.5 礦物類中藥 含砷的砒石、砒霜、雄黃和紅礬等礦物類中藥也具有一定的肝毒性。在哺乳動(dòng)物中，無機(jī)砷被肝吸收后在砷甲基轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)化為單甲基化和二甲基化砷化物，其中三價(jià)形式比五價(jià)形式更具細(xì)胞毒性[57]。有研究將大鼠肝源性細(xì)胞暴露于三價(jià)無機(jī)砷（iAsⅢ）、三價(jià)一甲基砷酸（MMAⅢ）、三價(jià)二甲基砷酸（DMAⅢ）時(shí)，ATF4、CHOP的mRNA水平均升高，而p-PERK蛋白水平只在暴露于DMAⅢ時(shí)升高，提示砷可引起肝細(xì)胞發(fā)生ERS，且iAsⅢ和MMAⅢ引起ATF4及CHOP的表達(dá)升高并非通過PERK通路[58]。

4.7.6 斑蝥 斑蝥素是斑蝥的主要活性成分，有研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素可誘導(dǎo)人肝LO2細(xì)胞GRP78和CHOP mRNA的表達(dá)升高，同時(shí)上調(diào)GRP78、ATF4、CHOP蛋白的表達(dá)，提示斑蝥素可致肝細(xì)胞出現(xiàn)ERS，進(jìn)而引起肝毒性[59]。

5 結(jié)語

藥物引起的肝毒性制約了新藥研發(fā)及臨床應(yīng)用，因此闡明藥物產(chǎn)生肝毒性的毒理機(jī)制，從而采取相應(yīng)措施進(jìn)行有效規(guī)避及防治至關(guān)重要。ERS在藥物引起的肝毒性中的作用已經(jīng)開始逐漸被研究和認(rèn)識(shí)，如抗2型糖尿病類藥物、抗抑郁類藥物等臨床常見可引起肝毒性的藥物均可誘導(dǎo)肝臟ERS的發(fā)生。目前研究發(fā)現(xiàn)上述藥物誘導(dǎo)的肝臟ERS主要通過IRE1通路、ATF6通路、PERK通路這3條信號(hào)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡及毒性發(fā)生。綜上可知，肝ERS與藥物引起的肝毒性的關(guān)聯(lián)性基本明確，但ERS相關(guān)的上游通路在藥物引起的肝毒性中的研究甚少。此外，肝細(xì)胞ERS激活后，可能與氧化應(yīng)激、自噬等過程發(fā)生相互作用，且在藥物誘導(dǎo)肝毒性中的整合作用也值得深入探索。因此，進(jìn)一步研究ERS在藥物引起肝毒性過程中的作用及特點(diǎn)，揭示上下游信號(hào)通路機(jī)制，對于防治藥物引起的肝毒性及中毒解救等具有重要意義。