癲癇相關(guān)性抑郁動物模型的研究進(jìn)展

韋理萍，梁建平，蔡 倫

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，南寧 530023)

癲癇是神經(jīng)精神科學(xué)領(lǐng)域的主要疾病，而抑郁也是該領(lǐng)域的常見癥狀，兩者關(guān)系密切，癲癇相關(guān)性抑郁是目前的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者抑郁的發(fā)病率高于普通人群2～3倍[1]。最近的一項包含3227例癲癇患者的meta分析表明癲癇患者伴發(fā)抑郁的發(fā)生率在22.9%[2]。另一項基于12720名14歲以上癲癇患者的研究表明抑郁發(fā)病率為16.3%[3]。癲癇合并的精神障礙，尤其是抑郁，是影響患者生活質(zhì)量的重要因素[4]。研究表明顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)患者術(shù)后癲癇復(fù)發(fā)率與精神疾病病史呈負(fù)相關(guān)[5]。一項針對425名癲癇人群的調(diào)查研究表明癲癇伴發(fā)抑郁患者的自殺率是不伴有抑郁癥狀患者的5.5倍[6]。抑郁等精神疾患與顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(mesial temporal lobe epilepsy，MTLE)發(fā)作加重有關(guān)[7]。因此，癲癇相關(guān)性抑郁的機制值得進(jìn)一步研究。眾所周知，動物實驗是深入研究人類疾病發(fā)病機制及開發(fā)新治療藥物與手段等的主要途徑，而建立合適的動物疾病模型則是開展動物實驗的前提。近年來研究表明，現(xiàn)有多種癲癇動物模型中部分可作為研究癲癇相關(guān)性抑郁的實驗?zāi)Ｐ?，本文分別就各模型的特點進(jìn)行綜述。

1 遺傳性/選育癲癇模型

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種遺傳性癲癇模型在經(jīng)過多次誘導(dǎo)發(fā)作后出現(xiàn)一些癲癇相關(guān)性抑郁的行為與生化方面的改變。這些模型具有以下特點：(1)均屬于遺傳性癲癇模型，部分模型發(fā)展為抑郁樣行為是有一定比例的；(2)該模型需要聽覺刺激等相關(guān)刺激誘發(fā)癲癇發(fā)作，因而這些模型部分特征還符合癲癇相關(guān)性抑郁的因素-應(yīng)激(diathesis-stress)學(xué)說[8]，該學(xué)說認(rèn)為發(fā)作等應(yīng)激因素增加患抑郁的傾向，典型的生化標(biāo)記表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺素(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸失調(diào)[8]。這些癲癇模型有：

1.1 失神發(fā)作的遺傳性癲癇模型

Wag/Rij大鼠、斯特拉斯堡遺傳性失神癲癇(genetic absence epilepsy rats from Strasbourg，GAERS)大鼠和Long-Evans大鼠都是失神癲癇的動物模型。三種模型都被證實具有抑郁樣行為。已經(jīng)證實了Wag/Rij大鼠出現(xiàn)了應(yīng)激相關(guān)性抑郁的五羥色胺(serotonin，5-HT)能和多巴胺(dopamine，DA)能的異常以及HPA軸的紊亂[9]。這三種模型均僅限用于兒童失神癲癇與抑郁共病的病因與機制的研究，但是(1)這些模型所表現(xiàn)出來的失神發(fā)作頻率(7 ～ 11 Hz)與兒童失神癲癇的典型失神發(fā)作頻率(3 Hz)不一致；(2)而且與兒童失神癲癇發(fā)作常隨年齡增長而緩解不同，這些模型所表現(xiàn)出來的失神發(fā)作反而隨年齡變化而誘發(fā)或者加重[10]；(3)在這些模型中，Wag/Rij和GAERS大鼠焦慮癥狀較明顯，而Long-Evans大鼠焦慮癥狀較輕微[10]；(4)環(huán)境對這些大鼠成長比較重要，不同于豐富的環(huán)境能減輕常見抑郁大鼠的抑郁樣行為，它反而會誘導(dǎo)遺傳失神癲癇大鼠的抑郁樣行為[11]；(5)抗癲癇藥物丙戊酸能夠減少癲癇發(fā)作的同時改善抑郁樣行為[12]；(6)早期照顧干預(yù)可能減輕失神癲癇相關(guān)性抑郁樣行為[13-14]。

1.2 伴有全面強直-陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizures，GTCS)的遺傳性局灶性發(fā)作癲癇模型

遺傳癲癇傾向(genetically epilepsy-prone rats，GEPRs)大鼠同樣容易出現(xiàn)聽源性發(fā)作(audiogenic seizures)，而其腦電圖、發(fā)作行為學(xué)變化及藥物學(xué)反應(yīng)特征提示與人類的局灶性發(fā)作和GTCS相似。這種模型主要包括GEPRs-3和GEPRs-9兩種品系，兩類大鼠均出現(xiàn)突觸前和突觸后5-HT能[15-16]和去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)能[17-18]轉(zhuǎn)運的下降，均具有較強的發(fā)作傾向，高溫、電驚厥和化學(xué)藥物誘導(dǎo)的情況下比一般的大鼠更加容易出現(xiàn)發(fā)作，其中由于具有更為嚴(yán)重的NE能缺失，后者發(fā)作更為嚴(yán)重[19]。由于存在5-HT能和NE能兩種與抑郁相關(guān)的單胺能轉(zhuǎn)運異常，GEPRs模型同樣展示了抑郁樣行為和快感缺失樣行為[20]，使用五羥色胺再攝取抑制劑或者單胺氧化酶抑制劑能夠在改善抑郁樣行為的同時減少發(fā)作[19]。

2 化學(xué)藥物誘導(dǎo)癲癇模型

化學(xué)藥物所致的癲癇模型通常有2種方式，一種是藥物先誘導(dǎo)動物的癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)，接著表現(xiàn)出慢性癲癇的發(fā)作[21]。另一種方案為多次點燃模型[22]。誘發(fā)癲癇的具體的化學(xué)藥物包括毒蕈堿樣的乙酰膽堿受體激動劑-匹羅卡品[21]，具有神經(jīng)興奮毒樣作用的離子型谷氨酸鹽(glutamate，GLU)受體激動劑-紅藻氨酸[23]和A型γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體拮抗劑-戊四氮[24]?；瘜W(xué)藥物所致的動物模型有以下特點：(1)屬于比較典型的TLE模型，臨床上顳葉癲癇最常見，而診斷為抑郁也與顳葉或額葉癲癇發(fā)作有關(guān)；(2)發(fā)作類型包括局灶性發(fā)作和GTCS，發(fā)作分級可以用Racine發(fā)作程度量表進(jìn)行評價；(3)都存在海馬不同程度受損的證據(jù)，包括繼發(fā)出現(xiàn)的學(xué)習(xí)和記憶的損害，嚴(yán)格意義上來講，這是一種MTLE模型；(4)存在著神經(jīng)炎癥參與的證據(jù)，更適合用于癲癇相關(guān)性抑郁的炎癥通路的機制探討和藥物開發(fā)研究，部分研究發(fā)現(xiàn)慢性顳葉癲癇伴發(fā)抑郁模型對單一的五羥色胺再攝取抑制劑治療產(chǎn)生抵抗，其機制與癲癇發(fā)作導(dǎo)致中樞炎癥誘導(dǎo)的中縫-海馬通路的異常[25]及NE能上行通路受損有關(guān)[26]；(5)這類模型的部分特征是符合嚴(yán)格意義上因素-應(yīng)激學(xué)說所要求的動物模型的。長期的癲癇發(fā)作可以誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，后者進(jìn)一步誘導(dǎo)HPA軸功能亢進(jìn)和抑郁樣行為[27]；(6)相應(yīng)的造模試劑可能影響到模型的內(nèi)分泌改變和行為表現(xiàn)，一項研究發(fā)現(xiàn)，相對于紅藻氨酸小鼠模型，鋰-匹羅卡品小鼠模型展示出更加嚴(yán)重的抑郁表型，在遭受應(yīng)激后，后者出現(xiàn)較為明顯的HPA軸功能失調(diào)[28]。

3 電點燃模型

電點燃模型主要在大腦深部特別腦區(qū)，那些能夠出現(xiàn)抑郁和癲癇共病的區(qū)域，例如海馬和杏仁核。起始采用“亞閾值(subthreshold)”電流誘導(dǎo)神經(jīng)元放電，持續(xù)的刺激產(chǎn)生行為上的癲癇發(fā)作，該模型可以展示癲癇的發(fā)生過程。例如有研究者對出生3周的幼鼠使用亞驚厥的電量(從0.2 mA開始，增加0.1 mA并每10 min1次，總共持續(xù)7 h)點燃腹側(cè)海馬，在點燃后發(fā)現(xiàn)幼鼠出現(xiàn)自發(fā)發(fā)作，在點燃后第2周和第4周行強迫游泳測試(forced swim test，F(xiàn)ST)和糖水偏好測試(taste preference test，TPT)，結(jié)果表明同第一天相比，“不動”時間增加和糖精消耗降低[29]。其具體導(dǎo)致抑郁的機制尚需要進(jìn)一步研究。最近的一項研究針對大鼠提供了一種新的電點燃模型，包括將一雙極刺激電極置于杏仁基底外側(cè)核，另一雙極刺激電極置于中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，刺激時間為10：00 am到4：00 pm，每個部位各刺激2 h，連續(xù)刺激7 d，大鼠在FST和TPT中展現(xiàn)出抑郁樣行為[30]。也有研究者發(fā)現(xiàn)連續(xù)點燃右側(cè)杏仁核可誘發(fā)癲癇相關(guān)性抑郁樣行為[31]。這些動物模型有以下特點：(1)同樣符合嚴(yán)格意義上因素-應(yīng)激學(xué)說所要求的動物模型的；(2)癲癇相關(guān)性抑郁的機制可能與海馬、杏仁核這些邊緣系統(tǒng)損害有關(guān)。

4 可能發(fā)展為癲癇相關(guān)性抑郁樣行為動物模型

DBA/2小鼠也是一種遺傳性聽源性癲癇小鼠，目前尚未有相關(guān)研究針對其抑郁表型進(jìn)行研究，但是研究表明該模型存在5-HT轉(zhuǎn)運功能的障礙，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其腦內(nèi)5-HT含量明顯減少[32]，而腦內(nèi)5-HT減少與抑郁密切相關(guān)的。

國內(nèi)尚有一種長爪沙鼠模型，該模型是一種內(nèi)蒙古野生長爪沙鼠經(jīng)過人工馴化繁殖而成，其中僅有5%左右的沙鼠在受到強光、強聲或粗魯捕捉刺激時可出現(xiàn)驚厥發(fā)作，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為典型的GTCS，4 ～ 5 min后逐漸恢復(fù)[33]，長期的發(fā)作可誘導(dǎo)抑郁樣行為。

5 動物模型的局限性

影響癲癇相關(guān)性抑郁產(chǎn)生的原因眾多，包括遺傳因素、癲癇類型[34]、抗癲癇藥物[35]、癲癇發(fā)作頻率[36]，診斷癲癇之前存在抑郁病史[37]等等。當(dāng)前的各種癲癇相關(guān)性抑郁動物模型都具備各自的特點，涵蓋不同的發(fā)作類型。但是也存在一定的局限性，例如(1)一種模型僅能夠部分證實癲癇相關(guān)性抑郁的發(fā)病機制和發(fā)病特點，針對不同的研究需要應(yīng)該選取不同的模型；(2)抑郁動物的行為學(xué)測試方法包括FST、懸尾實驗和TPT等，目前雖然在模型體內(nèi)觀察到一些藥物作用于癲癇相關(guān)性抑郁的效果，但是在臨床實驗中，其效果尚需要進(jìn)一步證實。

6 結(jié)語

總之，癲癇相關(guān)性抑郁的病因復(fù)雜，目前其發(fā)病機制尚未完全明了，當(dāng)前的癲癇相關(guān)性抑郁動物模型能夠部分反映其發(fā)病機制，主要涉及到遺傳及應(yīng)激機制，但是，我們對于這些模型還需要從發(fā)病機制等方面進(jìn)一步探討其適用性，包括我們的造模藥物或者電刺激本身是否會引起動物神經(jīng)內(nèi)分泌的改變及結(jié)構(gòu)的改變并參與抑郁發(fā)病過程？抗癲癇藥物導(dǎo)致抑郁的機制如何在模型中體現(xiàn)？不同年齡階段癲癇合并抑郁患者的特征如何在模型中體現(xiàn)？等等。作為常見的癲癇病因，外傷、感染、腦血管病等病因?qū)е碌陌d癇相關(guān)性抑郁模型也值得進(jìn)一步探索。但是，就目前情況來看，我們應(yīng)該掌握各種癲癇相關(guān)性抑郁模型的特點，依據(jù)其特點選擇合適的模型。