老年賁門(mén)失弛緩癥診治進(jìn)展

石光環(huán) 徐曉雯 王丹

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科暨內(nèi)鏡中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

賁門(mén)失弛緩癥(AC)是一種原發(fā)性食管動(dòng)力障礙性疾病，典型的特征為下食管括約肌(LES)松弛障礙導(dǎo)致的食管流出道梗阻〔1〕。主要診斷方法包括鋇餐透視、CT、內(nèi)鏡、高分辨率食管測(cè)壓(HRM)等。隨著HRM的廣泛應(yīng)用，其已成為診斷AC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在AC分型、指導(dǎo)手術(shù)方案的選擇及療效評(píng)估等方面發(fā)揮了重要的作用。但因?yàn)锳C發(fā)病機(jī)制不明，難以從病因上得到治愈〔2〕。隨著老年人群AC發(fā)病率升高，老年AC診斷的標(biāo)準(zhǔn)化及治療方式的選擇逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本文就老年AC的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

AC是一種相對(duì)罕見(jiàn)的疾病，在美國(guó)芝加哥的發(fā)病率約為 1.07/10萬(wàn)，加拿大約為1.63/10萬(wàn)，英國(guó)約為1.99/10萬(wàn)〔3〕。AC發(fā)病無(wú)性別和種族差異，但發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加〔4〕。本病發(fā)病年齡呈雙峰表現(xiàn)，第一個(gè)高峰發(fā)生在成年期，即30～40歲，而第二個(gè)高峰發(fā)生在60歲以后〔5〕。目前我國(guó)尚缺乏大樣本AC的流行病學(xué)資料。

2 發(fā)病機(jī)制

AC至今病因未明，可能與病毒感染、自身免疫、遺傳、環(huán)境及精神因素等相關(guān)。Gyawali〔1〕認(rèn)為多因素決定了AC的發(fā)生，遺傳易感性可能發(fā)揮作用，如3a綜合征和家族性AC。另外，有證據(jù)〔6〕表明AC是一種自身免疫性疾病，與LES內(nèi)肌間神經(jīng)叢在免疫應(yīng)答中受到攻擊導(dǎo)致神經(jīng)叢炎和神經(jīng)元缺失有關(guān)；也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)麻疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒等也可能與AC的發(fā)病相關(guān)〔6〕。目前大部分學(xué)者認(rèn)為自身免疫因素是最可能的病因，LES肌間神經(jīng)叢包括興奮性(乙酰膽堿)和抑制性(一氧化氮和血管活性腸肽)神經(jīng)元，抑制性神經(jīng)元功能受到影響，而興奮性神經(jīng)元功能正常，這就導(dǎo)致了LES松弛障礙〔7〕。Kahrilas等〔8〕認(rèn)為神經(jīng)叢炎的嚴(yán)重程度可作為AC不同亞型進(jìn)展的先決條件，神經(jīng)元缺失導(dǎo)致了Ⅱ型AC的產(chǎn)生，如果不加以治療，Ⅱ型可進(jìn)一步發(fā)展為Ⅰ型；Ⅲ型AC和食管胃連接部(EGJ)流出道梗阻(EGJOO)的產(chǎn)生則是抑制性神經(jīng)的神經(jīng)叢炎導(dǎo)致功能受到抑制，不能拮抗膽堿能神經(jīng)的興奮作用，導(dǎo)致了LES松弛障礙和食管蠕動(dòng)異常。有研究〔9〕發(fā)現(xiàn)部分EGJOO患者隨訪時(shí)進(jìn)展為AC且對(duì)傳統(tǒng)的治療方法有效。

3 臨床表現(xiàn)

AC最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是吞咽困難(>90%)、反流(76%～91%)、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥〔夜間咳嗽(30%)和誤吸(8%)〕、胸痛(25%～64%)、胃灼痛(18%～52%)和體重減輕(35%～91%)等〔10〕，上述臨床表現(xiàn)不具有特異性，可見(jiàn)EGJ處良性或惡性腫瘤、其他部位惡性腫瘤、淀粉樣變性、結(jié)節(jié)病、南美錐蟲(chóng)病等導(dǎo)致的假性AC，對(duì)于年齡較大(>50歲)、病程短(<1年)、吞咽困難進(jìn)行性加重、短期內(nèi)體重顯著減輕(>15磅)的患者，進(jìn)一步通過(guò)放射學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查等手段排除惡性疾病引起的假性AC尤其重要〔11〕。Eckardt評(píng)分表可以根據(jù)AC的臨床癥狀進(jìn)行分級(jí)和評(píng)估治療反應(yīng)，評(píng)分越高反映癥狀越嚴(yán)重。老年患者Eckardt癥狀積分可能低于非老年患者，癥狀相對(duì)非老年患者輕〔12〕，可能與食管疼痛閾值的年齡相關(guān)性下降〔13〕有關(guān)。臨床上老年患者癥狀往往隱匿不典型，增加了診斷的困難，為避免漏診，需綜合考慮并聯(lián)合檢測(cè)來(lái)鑒別。

4 AC診斷及分型

AC的診斷具有一定挑戰(zhàn)性，臨床癥狀的非特異性導(dǎo)致從出現(xiàn)癥狀到確診往往存在很長(zhǎng)時(shí)間的延遲。目前診斷方法主要有上消化道鋇餐透視、CT、內(nèi)鏡、HRM等。鋇餐透視和內(nèi)鏡檢查已普遍開(kāi)展且經(jīng)濟(jì)適用，是最常用的方法，EGJ處狹窄出現(xiàn)“鳥(niǎo)嘴征”、鋇劑排空障礙、食管擴(kuò)張、節(jié)段性收縮環(huán)等典型表現(xiàn)都支持AC的診斷。早期AC無(wú)上述典型改變，但是對(duì)懷疑假性AC的患者均需行內(nèi)鏡檢查排除食管占位性病變的可能。HRM是公認(rèn)的診斷AC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)于早期或輕癥的病例，HRM的診斷更敏感。對(duì)疑診AC但內(nèi)鏡、鋇餐透視檢查陰性、未發(fā)現(xiàn)食管器質(zhì)性梗阻的患者都應(yīng)該行HRM檢查。

4.1 胃鏡 胃鏡對(duì)于老年患者排除惡性疾病引起的假性AC尤其重要〔14〕。胃鏡下AC有其特征性改變，包括〔15〕：①食管內(nèi)殘留中到大量的積食，多呈半流質(zhì)狀態(tài)覆蓋管壁，黏膜水腫增厚，失去正常食管黏膜色澤；②食管體部擴(kuò)張，有不同程度的扭曲變形；③管壁可呈節(jié)段性收縮環(huán)，似憩室膨出；④賁門(mén)狹窄程度不等，直至完全閉鎖不能通過(guò)。但早期或輕癥的患者內(nèi)鏡下可無(wú)顯著異常，有時(shí)鏡身通過(guò)賁門(mén)阻力感并不明顯。

4.2 HRM 目前，HRM是監(jiān)測(cè)食管運(yùn)動(dòng)功能最有效的手段，它采用環(huán)繞觸知微壓力測(cè)量技術(shù)檢測(cè)EGJ相關(guān)參數(shù)來(lái)診斷AC，從而使診斷具體化，尤其是對(duì)于早期或輕度的病例，HRM可以更精確地獲得客觀參數(shù)而明確診斷。因此，對(duì)于胃鏡檢測(cè)陰性而臨床疑似AC的患者，利用HRM可以提高檢出率，避免因?yàn)槲哥R操作、無(wú)痛麻醉等人為因素干擾導(dǎo)致的漏診〔16〕。

根據(jù)HRM的不同表現(xiàn)將AC分為三種亞型，2015年HRM芝加哥分類標(biāo)準(zhǔn)v3.0〔17〕對(duì)AC的診斷及分型如下：(1) Ⅰ型(經(jīng)典型)：平均下食管括約肌綜合松弛壓(IRP) ≥15 mmHg，100%吞咽為無(wú)蠕動(dòng)性收縮。 (2) Ⅱ型(體部增加型)：平均IRP≥15 mmHg，正常蠕動(dòng)消失，全段食管增壓吞咽>20%。(3)Ⅲ型(痙攣型)：平均IRP≥15 mmHg，無(wú)正常蠕動(dòng)，≥20%的吞咽過(guò)程存在痙攣并伴遠(yuǎn)端收縮延遲時(shí)間(DL)<4.5 s。不同亞型患者臨床表現(xiàn)及治療效果均不同，目前尚不清楚這種分類是代表不同的疾病類型還是疾病進(jìn)展的不同階段，Salvador等〔18〕的研究表明Ⅲ型AC患者病史較短，胸痛發(fā)生率較高且食管擴(kuò)張較少，而所有“乙狀結(jié)腸樣”食管擴(kuò)張的患者都為Ⅰ型，在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有部分Ⅲ型患者轉(zhuǎn)變?yōu)棰蛐?，所以認(rèn)為Ⅲ型是AC最早階段，Ⅱ型是中間階段，Ⅰ型是最后階段。這一理論有待進(jìn)一步研究證實(shí)。最新一項(xiàng)研究〔19〕證實(shí)HRM可以測(cè)量Ⅲ型AC食管痙攣段的長(zhǎng)度，指導(dǎo)經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開(kāi)術(shù)(POEM)術(shù)中肌切開(kāi)的長(zhǎng)度，與非定制型肌切開(kāi)者相比，術(shù)后Eckardt評(píng)分降低明顯，利用HRM有利于制定個(gè)體化治療方案。HRM中LES參數(shù)的研究比較深入，近期有學(xué)者開(kāi)始關(guān)注AC患者的上食管括約肌(UES)參數(shù)變化，認(rèn)為UES功能正常的AC患者治療效果優(yōu)于UES功能異常者〔20〕，Blais等〔21〕的研究發(fā)現(xiàn)上食管括約肌殘余壓(UES-RP)在Ⅱ型AC中顯著升高，可以將Ⅱ型AC從EGJ出口梗阻性疾病患者中區(qū)分出來(lái)。

5 AC治療

AC難以從病因上治愈，所有的治療方法都不能重建正常的食管肌肉收縮蠕動(dòng)功能，只能通過(guò)破壞LES緩解癥狀，改善食管排空和防止食管進(jìn)一步擴(kuò)張，造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。尤其是老年AC患者，輕癥可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致致命性并發(fā)癥，如吸入性肺炎和窒息等。Sonnenberg〔22〕報(bào)道，在美國(guó)AC患者中65～84歲患者住院率最高，比18～44歲患者高出2.5倍。常見(jiàn)的治療方法主要包括藥物保守治療、內(nèi)鏡治療和手術(shù)治療。既往對(duì)于老年患者，內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張和Heller肌切開(kāi)手術(shù)被認(rèn)為是一線治療，但近年來(lái)POEM因其創(chuàng)傷小、術(shù)后療效顯著的特點(diǎn)在世界范圍內(nèi)得到應(yīng)用，已成為一種新的治療手段，盡管臨床應(yīng)用時(shí)間有限，但老年患者行POEM安全性及療效已得到肯定〔12,23〕。AC治療后常復(fù)發(fā)，van Hoeij等〔24〕發(fā)現(xiàn)POEM失敗后行腹腔鏡Heller肌切開(kāi)術(shù)補(bǔ)救治療效果好。因此，老年患者藥物保守治療不滿意時(shí)，綜合評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)后，POEM不失為一種有效的選擇。

5.1 藥物治療 最常用的治療藥物包括鈣離子拮抗劑、長(zhǎng)效的硝酸酯類藥物和5型磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非)，其作用機(jī)制在于拮抗興奮性神經(jīng)的收縮功能，從而產(chǎn)生負(fù)性肌力作用；或者增強(qiáng)食管壁殘余抑制神經(jīng)的功能，短暫地降低LES壓力，效果有限且頭暈、低血壓、外周性水腫等副作用常見(jiàn)，適用于癥狀輕微、不能耐受或拒絕有創(chuàng)治療的患者〔25〕。

5.2 肉毒桿菌毒素(BTX)注射治療 BTX能夠抑制興奮性肌間神經(jīng)叢釋放乙酰膽堿，從而松弛LES，是治療AC的經(jīng)典方法，從20世紀(jì)90年代開(kāi)始使用至今。目前，臨床上廣泛使用的是A型肉毒桿菌，80～100 U總劑量，在內(nèi)鏡下分次注射于食管括約肌的4～5個(gè)象限〔26〕。BTX注射并發(fā)癥發(fā)生率低，短期療效確切，1個(gè)月時(shí)的成功率很高(>75%)，但治療效果隨著時(shí)間延長(zhǎng)而減弱，12個(gè)月時(shí)的成功率降至35%～41%，并且重復(fù)注射的療效降低〔27〕。此外，有證據(jù)表明BTX的注射可能會(huì)增加后續(xù)手術(shù)肌切開(kāi)術(shù)的難度〔28〕。

5.3 內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù) 球囊擴(kuò)張術(shù)(PD)是通過(guò)擴(kuò)張器強(qiáng)力擴(kuò)張LES狹窄區(qū)域，部分撕裂LES區(qū)環(huán)肌以達(dá)到松弛LES 的作用，是治療AC最有效的非手術(shù)方法〔29〕。目前最常用的擴(kuò)張器是氣囊擴(kuò)張，直徑3.0 cm、3.5 cm、4.0 cm不等。有研究〔30〕表明多次擴(kuò)張的效果優(yōu)于單次擴(kuò)張，緩慢增加球囊的直徑(從30 mm開(kāi)始，過(guò)渡到35 mm，最后達(dá)到40 mm)比初次擴(kuò)張直接使用40 mm的球囊更安全，食管穿孔風(fēng)險(xiǎn)更低。年齡>40歲、女性、食管擴(kuò)張直徑<3 cm、吞咽困難病史較長(zhǎng)、下食管括約肌靜息壓(LESP)<50 mmHg、Ⅱ型AC等因素預(yù)測(cè)PD治療成功率更高〔29〕。PD短期療效確切，在一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后5年的良好反應(yīng)率至少為40%，但是大約50%的患者因癥狀復(fù)發(fā)需要再次行擴(kuò)張或外科治療〔31〕。

5.4 食管支架置入治療 自膨式金屬支架置入是一種有效且侵入性較小的替代療法〔32〕，但價(jià)格昂貴，有支架脫落、移位、閉塞等風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)期療效欠佳，復(fù)發(fā)率高。腔內(nèi)支架縫線固定、內(nèi)鏡夾或部分覆蓋支架等方法可以防止支架移位。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)食管支架置入(尤其是直徑為30 mm的支架)比球囊擴(kuò)張術(shù)長(zhǎng)期療效更好〔32〕。筆者認(rèn)為支架對(duì)賁門(mén)壁擴(kuò)張的力是逐漸增強(qiáng)的，能更加對(duì)稱和充分地撕裂LES肌纖維。雖然食管支架置入治療AC的結(jié)果令人鼓舞，但關(guān)于支架置入后安全性和長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)和研究有限，不建議將其作為常規(guī)治療方式，目前臨床上也未大范圍推廣。

5.5 食管下括約肌Heller切開(kāi)術(shù) Heller肌切開(kāi)術(shù)可分為開(kāi)放性手術(shù)和腔鏡下手術(shù)，開(kāi)放性手術(shù)根據(jù)路徑分為經(jīng)胸和經(jīng)腹，腔鏡下手術(shù)分為胸腔鏡或者腹腔鏡手術(shù)(LHM)。開(kāi)放性Heller肌切開(kāi)術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多，而腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥相對(duì)少。與LHM比較，胸腔鏡手術(shù)有對(duì)患者肺功能要求高、創(chuàng)傷大、無(wú)法附加胃底折疊術(shù)以預(yù)防回流等缺點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道LHM 短期療效顯著，達(dá)88%～97%〔33〕，LHM 5年后癥狀改善成功率約為85%〔34〕，歐美國(guó)家認(rèn)為L(zhǎng)HM是AC初始治療的首選方法,但是因?yàn)楦箖?nèi)段食管長(zhǎng)度的限制，肌切開(kāi)長(zhǎng)度受限〔35〕。為了預(yù)防術(shù)后胃食管反流，LHM需要附加胃底折疊術(shù)，常見(jiàn)術(shù)式包括Dor前折疊、Toupet后折疊、Nissen全折疊。Nissen胃底全折疊術(shù)的患者吞咽困難的復(fù)發(fā)率明顯較Dor胃底折疊術(shù)高，而Toupet后折疊與Dor前折疊抗反流效果相當(dāng)〔36〕，它們之間的選擇基于外科醫(yī)生的偏好。總而言之，部分胃底折疊術(shù)的效果優(yōu)于全胃底折疊術(shù)〔7〕。

5.6 POEM 2007年，Pasricha等〔37〕在豬模型上首次實(shí)施了POEM，證明了它的可行性。隨后，2010年Inoue等〔38〕在人身上首次開(kāi)展了POEM，作為備受關(guān)注的新興技術(shù)，POEM迅速在世界范圍內(nèi)流行起來(lái)。POEM是一種在內(nèi)鏡下進(jìn)行的微創(chuàng)手術(shù)，常見(jiàn)并發(fā)癥有出血、穿孔、氣胸、胸腔積液、食道反流等。國(guó)內(nèi)學(xué)者回顧性分析了1 680例接受POEM治療的患者，發(fā)現(xiàn)POEM術(shù)后不良事件發(fā)生率為3.3%〔39〕；而且，POEM能顯著降低Eckardt評(píng)分和LES壓力，一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪顯示其成功率為82.5%〔40〕。與LHM相比，POEM的主要優(yōu)勢(shì)在于縮短了住院時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間〔41〕；此外，POEM特有的優(yōu)勢(shì)是能夠延長(zhǎng)肌切開(kāi)的長(zhǎng)度，較長(zhǎng)的肌切開(kāi)可能對(duì)食管痙攣性疾病(如Ⅲ型AC、彌漫性食管痙攣)治療更有效。不同亞型AC治療效果存在差異，美國(guó)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)(AGA)的指南指出：Ⅱ型AC行POEM治療效果最好，Ⅰ型其次，Ⅲ型最差〔42〕。Ⅱ型患者PD療效優(yōu)于LHM，而Ⅲ型患者LHM或POEM的療效更好〔19〕。國(guó)際食管疾病聯(lián)合會(huì)(ISDE)指南指出POEM與其他療法(如Heller肌切開(kāi)術(shù)聯(lián)和胃底折疊術(shù)或者PD)相比，胃食管反流病(GERD)發(fā)生率更高，所以指南建議應(yīng)充分告知患者POEM術(shù)后GERD風(fēng)險(xiǎn)，并考慮后續(xù)的抑酸治療〔43〕?？偠灾?，POEM的短期有效性及安全性確切。

5.7 食管切除術(shù) 終末期AC(ESA)的特點(diǎn)包括肌切開(kāi)術(shù)失敗、食管嚴(yán)重?cái)U(kuò)張(>6 cm)和彎曲及因進(jìn)行性吞咽困難和嘔吐等導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)惡化，對(duì)于這些患者，食管切除術(shù)可能是最后的手段〔44〕。食管切除術(shù)存在的技術(shù)難度：①食管的解剖形態(tài)發(fā)生了變化，②食管壁擴(kuò)張和突出的血管導(dǎo)致術(shù)中止血困難，③ESA常已經(jīng)過(guò)多次手術(shù)治療，導(dǎo)致食管與周圍臟器瘢痕粘連，分離困難。

綜上所述，老年AC患者癥狀相對(duì)輕，胃鏡表現(xiàn)不典型，不能單獨(dú)依靠胃鏡排除AC，需聯(lián)合HRM鑒別診斷及分型，同時(shí)結(jié)合其他影像學(xué)等檢查進(jìn)行綜合分析，不僅為老年AC的診斷提供更加可靠的依據(jù)，也為選擇個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案奠定基礎(chǔ)。