垂體腺瘤與認(rèn)知功能相關(guān)研究進(jìn)展

陳文立 姚順 王夢(mèng)琦 朱永紅王海軍

垂體腺瘤（pituitary adenoma，PA）發(fā)病率占中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）腫瘤的 10%～25%，位居中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤第二位[1]?；颊叱Ｒ?yàn)檎嘉恍?yīng)而表現(xiàn)為頭疼、視力視野受損和繼發(fā)性垂體功能低下等[2]，功能性垂體腺瘤患者則可表現(xiàn)出相應(yīng)的激素過(guò)量分泌癥狀。近些年來(lái)，關(guān)于垂體腺瘤對(duì)于大腦結(jié)構(gòu)形態(tài)改變及相應(yīng)認(rèn)知功能（cognitive function）的影響逐漸被研究者所關(guān)注。許多垂體腺瘤患者即使在接受規(guī)范化臨床干預(yù)后依然表現(xiàn)出生活質(zhì)量不佳、認(rèn)知功能下降和情緒異常等臨床表現(xiàn)[3-7]。認(rèn)知（cognition）是人類通過(guò)思想、經(jīng)驗(yàn)和感官?gòu)耐饨绔@取知識(shí)，經(jīng)過(guò)大腦的信息加工處理、認(rèn)識(shí)并理解的心理行為或過(guò)程[8]。認(rèn)知功能包含注意力、記憶和工作記憶、判斷和評(píng)估、推理和計(jì)算等多個(gè)方面的能力。本文對(duì)垂體腺瘤與認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 激素水平與認(rèn)知功能

1988年，MEYERS等[9]首次報(bào)告垂體腺瘤患者情緒和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率高達(dá)50%以上。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，不同類型垂體腺瘤患者認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)不盡相同。垂體腺瘤伴庫(kù)欣綜合征的患者主要表現(xiàn)為記憶力減退[10-11]；垂體腺瘤伴肢端肥大癥的患者主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙[12]；垂體泌乳素腺瘤患者主要表現(xiàn)在注意力和工作記憶受損[13-14]。隨著相關(guān)研究證據(jù)的增多，垂體腺瘤患者存在認(rèn)知功能障礙和生活質(zhì)量下降已成為共識(shí)。

人們?cè)?jīng)推測(cè)垂體腺瘤患者的認(rèn)知功能障礙與激素關(guān)系密切，但目前全球范圍內(nèi)的相關(guān)研究規(guī)模依然不足，尚缺乏充分的證據(jù)來(lái)支持這一推論。YAO等[13]開(kāi)展的一項(xiàng)垂體腺瘤前瞻性隊(duì)列研究，納入泌乳素型垂體腺瘤女性患者32例，正常對(duì)照組26例，病人組完善入院時(shí)的血清激素檢查，隨后所有被試者依次完善神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試（主要包括威斯康辛卡片實(shí)驗(yàn)和韋氏成人記憶量表）和高分辨率結(jié)構(gòu)磁共振成像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，泌乳素垂體瘤的執(zhí)行控制功能和言語(yǔ)性記憶功能較正常組存在明顯的降低；血清泌乳素水平與左側(cè)海馬和右側(cè)額下皮層的灰質(zhì)體積呈顯著負(fù)相關(guān)，左側(cè)海馬灰質(zhì)體積與血清雌二醇水平和黃體生成素水平呈顯著正相關(guān)；但其未報(bào)告激素水平與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性。但鑒于執(zhí)行功能和記憶功能與大腦相應(yīng)腦區(qū)之間的先驗(yàn)性因果關(guān)系，也間接地反應(yīng)了激素水平與認(rèn)知功能直接存在一定相關(guān)性。BALA等[14]研究結(jié)果支持這一觀點(diǎn)，其團(tuán)隊(duì)從言語(yǔ)性/非言語(yǔ)性記憶、視覺(jué)空間和精神運(yùn)動(dòng)、注意力和執(zhí)行功能四個(gè)方面去探索泌乳素垂體瘤（20例）與正常對(duì)照組（20例）之間的認(rèn)知功能差異性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)泌乳素垂體瘤患者在言語(yǔ)性記憶、非言語(yǔ)性記憶和注意力方面較正常人顯著下降；患者血清泌乳素水平與記憶功能減退和視覺(jué)空間能力下降有顯著相關(guān)。譚惠文等[15]則報(bào)告了1例庫(kù)欣病合并腦萎縮的病例，患者術(shù)前近期記憶力明顯低于正常水平，同時(shí)合并明顯焦慮情緒，影像學(xué)提示垂體占位合并明顯腦萎縮，在行經(jīng)蝶竇垂體腫瘤切除術(shù)后，患者的抑郁焦慮量表評(píng)分有明顯改善。

相反，BRUMMELMAN等[16]的橫斷面調(diào)查74例垂體腺瘤患者，其中生長(zhǎng)激素垂體腺瘤50例，無(wú)功能性垂體腺瘤24例，所有被試者行記憶力和執(zhí)行功能的神經(jīng)心理測(cè)試，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素垂體腺瘤和無(wú)功能性垂體腺瘤對(duì)比參考群體，記憶力和執(zhí)行功能都有所降低，但該兩種垂體腺瘤類型之間的認(rèn)知功能障礙并無(wú)明顯差異，而且針對(duì)生長(zhǎng)激素垂體腺瘤的藥物治療效果與認(rèn)知功能也沒(méi)有顯著相關(guān)。YEDINAK等[17]研究更進(jìn)一步表明激素水平的波動(dòng)與認(rèn)知功能的受損程度并不相關(guān)，在他們的研究中，反而是無(wú)功能性垂體腺瘤的認(rèn)知功能受損程度最嚴(yán)重，合并庫(kù)欣病的患者次之。最近的一項(xiàng)觀察性病例對(duì)照研究結(jié)果表明，與正常人相比，伴肢端肥大癥的垂體腺瘤患者在執(zhí)行能力和生活質(zhì)量方面出現(xiàn)顯著功能障礙，但未探索激素水平與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性[12]。PSARAS等[18]開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性縱向研究，納入106例垂體腺瘤患者（肢端肥大癥患者29例，庫(kù)欣綜合征患者14例，泌乳素瘤12例，無(wú)功能性垂體腺瘤39例，Rathke裂囊腫12例），術(shù)前、術(shù)后第3個(gè)月和第12個(gè)月依次完善內(nèi)分泌學(xué)檢查、MRI檢查和韋氏成人智力量表、選擇性注意和情景記憶等神經(jīng)心理測(cè)評(píng)隨訪。結(jié)果在術(shù)后3個(gè)月，注意力、工作記憶和注意速度就得到顯著改善；情景記憶直到術(shù)后12個(gè)月才有顯著改善，而且執(zhí)行功能的恢復(fù)要早于情景記憶功能的恢復(fù)；其中術(shù)前認(rèn)知功能缺陷與激素缺乏顯著相關(guān)。

因此，目前對(duì)于激素水平與垂體腺瘤患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性暫無(wú)定論，希望行多中心、大規(guī)模的前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步探索及明確。

2 垂體腺瘤大小與認(rèn)知功能

根據(jù)垂體的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，若腫瘤局限于垂體窩生長(zhǎng)或向蝶竇生長(zhǎng)，未突破鞍膈向顱內(nèi)端腦和下丘腦等造成壓迫時(shí)，患者仍然存在認(rèn)知功能減退，就可以初步排除腫瘤體積對(duì)認(rèn)知功能帶來(lái)的影響；若腫瘤突破鞍膈，對(duì)下丘腦、額葉、顳葉和乳頭體等造成壓迫性損傷時(shí)，此時(shí)患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙，不應(yīng)忽略腫瘤體積，尤其是鞍外腫瘤體積所帶來(lái)的影響。PSARAS等[18]研究團(tuán)隊(duì)納入經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)切除垂體腫瘤的106例垂體腺瘤患者，分別在術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月和術(shù)后12個(gè)月三個(gè)階段評(píng)估患者的認(rèn)知功能。該研究結(jié)果顯示，對(duì)于垂體泌乳素瘤、無(wú)功能性垂體腺瘤或其他侵犯鞍上者，僅鞍上的腫瘤最大直徑，而非腫瘤整個(gè)體積，與認(rèn)知障礙有相關(guān)性。即解除鞍上部分的腫瘤體積占位效應(yīng)，才是改善認(rèn)知功能的最重要因素。垂體腺瘤鞍上部分的體積，亦或鞍上腫瘤最大直徑，才是影響患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因子之一。但是該研究仍然存在缺陷。我們認(rèn)為，垂體腺瘤鞍上部分的最大直徑是一個(gè)欠精準(zhǔn)的研究指標(biāo)，因?yàn)榇贵w腺瘤突破鞍隔后，不僅僅向上生長(zhǎng)，還可以向周圍生長(zhǎng)，對(duì)周圍的腦結(jié)構(gòu)也會(huì)造成損傷。我們建議使用更為精準(zhǔn)的鞍外體積和生長(zhǎng)方向進(jìn)行量化評(píng)估，盡管這一指標(biāo)的獲取相對(duì)復(fù)雜和耗時(shí)。

3 手術(shù)治療與認(rèn)知功能

手術(shù)是垂體腺瘤患者的重要治療手段之一，由于手術(shù)方式本身和術(shù)者操作技巧的差異，手術(shù)治療是否對(duì)認(rèn)知功能有影響，也尚未達(dá)成共識(shí)。早于1997年，PEACE等[19]率先報(bào)告了36例垂體腺瘤患者和36例健康對(duì)照者同期行注意力、記憶力和執(zhí)行功能的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)；27例患者接受了手術(shù)治療，其中13例經(jīng)額入路，14例經(jīng)鼻蝶入路，18例患者接受了手術(shù)聯(lián)合放射治療；為了排除治療的急性期效應(yīng)，至少手術(shù)或者放療后2年隨訪其神經(jīng)心理狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的記憶力和執(zhí)行功能較正常人明顯受損，認(rèn)知功能受損僅與手術(shù)與否有關(guān)，與手術(shù)方式和放射治療都無(wú)顯著相關(guān)。其團(tuán)隊(duì)后續(xù)研究又比較了經(jīng)額入路、經(jīng)鼻蝶入路和藥物治療對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響。研究發(fā)現(xiàn)：接受兩種手術(shù)方式的患者都存在記憶和執(zhí)行功能障礙，非手術(shù)治療的患者僅存在高級(jí)認(rèn)知加工異常；與經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)相比，經(jīng)額入路則造成更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙[20]。

但更多的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)可以明顯改善認(rèn)知功能。PSARAS等[18]納入經(jīng)鼻蝶顯微手術(shù)切除垂體腫瘤的106垂體腺瘤患者，分別在術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月和術(shù)后12個(gè)月三個(gè)階段評(píng)估患者的認(rèn)知功能，主要包括注意力、工作記憶和注意速度。該研究結(jié)果顯示，經(jīng)鼻蝶垂體腺瘤切除手術(shù)不影響垂體腺瘤患者的認(rèn)知功能，而且手術(shù)能夠顯著改善垂體腺瘤患者的注意力和記憶能力。HENDRIX等[21]開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，納入10例無(wú)功能性垂體腺瘤患者，患者垂體腺瘤鞍上擴(kuò)展平均8 mm，皆壓迫額葉組織，腫瘤矢狀面直徑平均21 mm。術(shù)前，所有患者都存在感知速度降低和短期記憶缺陷。經(jīng)過(guò)手術(shù)治療后，短期記憶缺陷于術(shù)后1周消失，感知能力于術(shù)后2個(gè)月恢復(fù)。沒(méi)有患者遺留認(rèn)知障礙?？偨Y(jié)認(rèn)為，因手術(shù)所帶來(lái)的認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)較低。國(guó)內(nèi)學(xué)者WANG等[22]最近對(duì)76例接受手術(shù)治療的垂體腺瘤患者 （34例功能性垂體腺瘤和42例無(wú)功能性垂體腺瘤）行認(rèn)知功能和臨床特征術(shù)前術(shù)后對(duì)比評(píng)估，治療方式采取隨機(jī)行經(jīng)鼻蝶顯微鏡手術(shù)（44例）和經(jīng)鼻蝶神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)（32例）。結(jié)果顯示，垂體腺瘤患者整體認(rèn)知能力較正常人顯著降低，認(rèn)知功能與腫瘤體積和視覺(jué)功能無(wú)顯著相關(guān)，且兩種手術(shù)方式都可以顯著地改善認(rèn)知功能的預(yù)后，但兩種手術(shù)方式對(duì)認(rèn)知功能改善的療效之間沒(méi)有顯著差異。

4 放射治療與認(rèn)知功能

對(duì)于侵襲性垂體腺瘤，有時(shí)手術(shù)很難達(dá)到全切除。針對(duì)此類患者，術(shù)后放療是較為常規(guī)的治療手段。早期，有學(xué)者認(rèn)為放療會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量造成有害影響[23]，但近期，多數(shù)學(xué)者則認(rèn)為放療對(duì)認(rèn)知功能沒(méi)有顯著影響。TOOZE等[24-25]早于2012年就報(bào)告了其團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)前瞻性研究的初步報(bào)告（14例），隨后又于2018年再次報(bào)告該中心的大樣本數(shù)據(jù)（共51例垂體腺瘤患者），研究結(jié)果皆證實(shí)立體定向伽瑪?shù)斗派渲委煂?duì)垂體腺瘤患者的認(rèn)知功能無(wú)顯著影響。BRUMMELMAN等[26-27]也連續(xù)發(fā)文稱放射治療對(duì)垂體腺瘤患者的認(rèn)知功能無(wú)顯著影響：2011年，其研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了84例垂體腺瘤患者，其中45例僅接受經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療，其余39例還輔助了放射治療，隨后評(píng)估患者的言語(yǔ)性記憶和執(zhí)行功能，發(fā)現(xiàn)兩組被試的認(rèn)知表現(xiàn)沒(méi)有顯著的差異。2012年，該團(tuán)隊(duì)再次依據(jù)放射劑量和放射靶點(diǎn)數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行研究，這次共納入75例無(wú)功能性垂體腺瘤，根據(jù)放射治療方案，分為放療組（30例，1.8 Gy×25次=45 Gy）和非放療組（45例），其中放療組又根據(jù)技術(shù)不同分為三個(gè)亞組 （三野照射10例、四野照射15例和五野照射5例），所有被試者依然行記憶和執(zhí)行功能評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受三野、四野和五野技術(shù)的患者與非放療組在認(rèn)知功能表現(xiàn)方面無(wú)顯著差異，而且放療劑量與認(rèn)知損害的依賴關(guān)系也不成立。這些研究與早期研究結(jié)果不一致的主要原因很可能是由于放射外科的發(fā)展及放療方法的完善，早期的普通放療對(duì)于腫瘤周圍正常腦組織會(huì)造成較大傷害，自然會(huì)影響到認(rèn)知功能，隨著放射外科的廣泛應(yīng)用，對(duì)于正常腦組織的損傷大大減少，也不會(huì)引起患者的認(rèn)知障礙。

5 藥物治療與認(rèn)知功能

基于對(duì)垂體腺瘤患者認(rèn)識(shí)功能障礙的認(rèn)識(shí)，推測(cè)下丘腦-垂體-靶器官軸的功能失調(diào)引起的內(nèi)分泌紊亂可能是其重要神經(jīng)生理機(jī)制之一[28]。長(zhǎng)期的內(nèi)源性激素高水平狀態(tài)可以破壞正常的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，最終引起認(rèn)知功能改變。因此，激素替代治療成為垂體腺瘤的重要干預(yù)手段之一。WEKKING等[29]研究發(fā)現(xiàn)，垂體腺瘤伴繼發(fā)性甲狀腺功能低下患者，在給予激素替代治療后，可改善患者的認(rèn)知功能并維持較為滿意的生活質(zhì)量。巨型垂體泌乳素瘤患者通常也會(huì)存在嚴(yán)重認(rèn)知缺陷，而多巴胺受體激動(dòng)劑仍是治療該疾病的一線用藥。近期，BUKOWCZAN等[30]報(bào)告了1例僅接受多巴胺受體激動(dòng)劑（卡麥角林）治療的男性青年巨型垂體泌乳素腺瘤患者（22歲），該患者存在逐漸加重的短期記憶障礙。經(jīng)檢測(cè)，血清泌乳素水平高達(dá)515217 mIU/L，在給予卡麥角林 250 μg/周治療3個(gè)月后，患者腫瘤體積顯著縮小，治療6個(gè)月，泌乳素水平較治療前降低99%，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試提示記憶力已得到顯著改善。但是藥物治療與認(rèn)知功能恢復(fù)相關(guān)性的探索仍需大樣本的前瞻性研究。

綜上所述，垂體腺瘤患者在不同認(rèn)知功能領(lǐng)域存在功能異常，主要表現(xiàn)在記憶力（言語(yǔ)性/非言語(yǔ)性記憶和短期記憶）、注意力和執(zhí)行功能等方面。垂體腺瘤亞型涉及的激素水平紊亂、腫瘤大小、接受的治療方式，甚至疾病本身及周圍環(huán)境帶給患者的心理壓力和繼發(fā)情緒異常（焦慮和抑郁等），都可能是引起垂體腺瘤患者認(rèn)知功能障礙的綜合因素。另外，各個(gè)研究對(duì)于認(rèn)知功能的評(píng)估方法及評(píng)估方面都不盡相同，由此帶來(lái)的異質(zhì)性使得各研究之間難以相互比較[31]，未來(lái)對(duì)于認(rèn)知功能的主觀及客觀評(píng)估方法的探索和統(tǒng)一也是相當(dāng)重要的任務(wù)。因此，前瞻性、多中心、大樣本，以及結(jié)合神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)內(nèi)科、精神科、神經(jīng)影像科、計(jì)算機(jī)科學(xué)和神經(jīng)生物基礎(chǔ)學(xué)科等多學(xué)科交叉性研究是全面而深度地揭示垂體腺瘤患者認(rèn)知功能障礙和情緒異常神經(jīng)機(jī)制的重要方向。