以實(shí)踐應(yīng)用為導(dǎo)向的醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)心得體會(huì)①

張軍峰 董 偉 湯 琳 朱 波 李祺瑞

(南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院病原與免疫學(xué)系，南京210023)

《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》是臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的必修主干課程，更是聯(lián)系基礎(chǔ)與臨床的橋梁課程。作為一門基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)課程，免疫學(xué)理論技術(shù)廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)、生命科學(xué)、藥學(xué)、食品營養(yǎng)、健康衛(wèi)生與環(huán)境保護(hù)等領(lǐng)域。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的興起源于感染性疾病的防治，學(xué)科建立以現(xiàn)代生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)是建立在細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)和生理學(xué)等基礎(chǔ)之上的新興學(xué)科。因此，對(duì)于生物學(xué)科知識(shí)較為薄弱的醫(yī)學(xué)生，醫(yī)學(xué)免疫學(xué)具有較大的教學(xué)難度：內(nèi)容抽象、邏輯性強(qiáng)、章節(jié)內(nèi)容前后關(guān)聯(lián)度高、相互滲透，涉及眾多專業(yè)術(shù)語和縮略語，學(xué)生感覺錯(cuò)綜復(fù)雜、陌生而難以記憶[1]，如何引導(dǎo)學(xué)生學(xué)好醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課程對(duì)醫(yī)學(xué)生的長遠(yuǎn)發(fā)展具有重要意義。

在現(xiàn)實(shí)中，醫(yī)學(xué)免疫學(xué)與其他學(xué)科聯(lián)系緊密，理論和新技術(shù)發(fā)展迅速，為臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐和科學(xué)研究提供新的思路和方法，是推動(dòng)臨床醫(yī)學(xué)快速進(jìn)展的重要力量。然而，在培養(yǎng)高素質(zhì)臨床人才的過程中，學(xué)生時(shí)期“重理論，輕臨床”，臨床時(shí)期“重病癥、忘基礎(chǔ)”，導(dǎo)致“學(xué)基礎(chǔ)不知臨床、學(xué)臨床忘了基礎(chǔ)”，難以滿足大型綜合醫(yī)院對(duì)“臨床有專長、科研有潛質(zhì)”的高水平臨床人才需求[2]。因此，在醫(yī)學(xué)免疫學(xué)理論講授中以應(yīng)用為導(dǎo)向，既讓學(xué)生掌握系統(tǒng)的免疫學(xué)知識(shí)體系，又保證教學(xué)內(nèi)容及時(shí)反映現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的新進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)免疫學(xué)與其他學(xué)科知識(shí)的較好銜接，是醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)的關(guān)鍵問題[3]。筆者在長期臨床科研實(shí)踐的基礎(chǔ)上，結(jié)合學(xué)生的生物科學(xué)相關(guān)知識(shí)基礎(chǔ)(人體解剖學(xué)、組織胚胎學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)等)，在課堂教學(xué)中深入介紹醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的基本生物學(xué)原理，培養(yǎng)學(xué)生自主學(xué)習(xí)的能力，讓學(xué)生熟悉免疫學(xué)理論技術(shù)的原理和應(yīng)用現(xiàn)狀，啟發(fā)臨床醫(yī)學(xué)生思考臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的源動(dòng)力即生物醫(yī)學(xué)研究，同時(shí)激發(fā)學(xué)生對(duì)細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)、生理學(xué)等基礎(chǔ)課程的重視和學(xué)習(xí)興趣，豐富課堂內(nèi)容和活躍課堂氛圍。基于《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》(第6版)教材[4]，本文總結(jié)了一些心得體會(huì)，希望能為醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)同仁提供借鑒和參考。

1 科普閱讀，框架認(rèn)知

科普類讀物以公眾易于理解的內(nèi)容和易于接受的形式普及科學(xué)技術(shù)知識(shí)、倡導(dǎo)科學(xué)方法、傳播科學(xué)思想、弘揚(yáng)科學(xué)精神。為了使學(xué)生從整體上了解免疫學(xué)理論框架，解決免疫學(xué)章節(jié)前后關(guān)聯(lián)、錯(cuò)綜復(fù)雜的問題，筆者給學(xué)生推薦兩本免疫學(xué)科普讀物：《免疫學(xué)概覽》[5]和《生命之窗:生命科學(xué)前沿縱覽·免疫學(xué)》[6]。通過閱讀這兩本書，使學(xué)生能夠快速地、深入淺出地、系統(tǒng)地掌握免疫學(xué)基礎(chǔ)理論框架和發(fā)展前沿，為后續(xù)的學(xué)習(xí)理清思路，避免陷入章節(jié)窠臼。其中《免疫學(xué)概覽》電子書能夠?qū)崿F(xiàn)手機(jī)免費(fèi)下載，故規(guī)定學(xué)生在兩周內(nèi)完成2 000字左右的讀后感?！睹庖邔W(xué)概覽》不同于傳統(tǒng)教科書式嚴(yán)謹(jǐn)嚴(yán)密的語言形式，而以一種幽默形象的語言形式，以生活常見的現(xiàn)象和實(shí)例，生動(dòng)地講述人體免疫系統(tǒng)具體工作機(jī)制，完全契合英文題目《How the immune system works》。

在讀后感中，學(xué)生對(duì)教材進(jìn)行了預(yù)習(xí)，如把教科書中MHC-抗原肽的結(jié)合模型與《免疫學(xué)概覽》中的三明治模型進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)形象的模型能夠極大地幫助理解教材中嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈淖置枋觯钩橄罂菰锏睦碚撝R(shí)變得形象生動(dòng)起來。還有學(xué)生說：“短短一個(gè)多星期的閱讀，我感覺并沒有完全掌握書中的內(nèi)容，雖然解答了一些疑問，但也產(chǎn)生了更多的疑問，這就使我對(duì)接下來的課程內(nèi)容多了一份期待！”有的學(xué)生甚至發(fā)現(xiàn)10年前免疫學(xué)尚未解決的問題在教材中已經(jīng)有了答案，如自身免疫病與表位擴(kuò)展的關(guān)系。還有的同學(xué)認(rèn)識(shí)到科學(xué)發(fā)展具備螺旋上升的規(guī)律，并展現(xiàn)了一定的科學(xué)研究素養(yǎng)，寫道：“我們對(duì)待當(dāng)前的免疫學(xué)理論應(yīng)該保持虛心學(xué)習(xí)的態(tài)度，它們是歷代學(xué)者智慧的結(jié)晶，但是我們也不能盲目追崇，認(rèn)定目前的理論一定是真理，而對(duì)其他的看法不屑一顧。探索真知的路還很長，我們在一步一步向著真理前進(jìn)。哪怕是如今已經(jīng)證明錯(cuò)誤的觀點(diǎn)或者將來被認(rèn)定錯(cuò)誤的觀點(diǎn)，我們也應(yīng)當(dāng)保持敬仰。追求事實(shí)真理本就是一個(gè)糾錯(cuò)的過程，這些錯(cuò)誤的觀點(diǎn)正是通向真理的進(jìn)階石，我們應(yīng)該感謝它們?！笨傮w上，通過科普閱讀，鍛煉了學(xué)生自主學(xué)習(xí)的能力，發(fā)揮了很好的引導(dǎo)作用，使學(xué)生也能夠系統(tǒng)把握基礎(chǔ)免疫學(xué)的主要知識(shí)框架并了解免疫學(xué)的理論前沿和應(yīng)用前景。

2 理解三表，把握主線

免疫學(xué)的核心問題是“免疫識(shí)別和清除抗原性異物”。首先明確“自我”與“非我”的概念：免疫識(shí)別并耐受的物質(zhì)為“自我”，免疫識(shí)別并應(yīng)答清除的物質(zhì)為“非我”。其次，針對(duì)核心問題進(jìn)行分解，分三步走：“在免疫應(yīng)答過程中，免疫系統(tǒng)如何識(shí)別抗原、處理抗原和清除抗原？”，這構(gòu)成了免疫應(yīng)答的主要線索，在課堂講授中始終圍繞這一主要線索，讓學(xué)生掌握每一種免疫器官、組織、細(xì)胞和分子的功能。最后，鼓勵(lì)學(xué)生嘗試把免疫細(xì)胞和分子的功能與主要線索結(jié)合起來，嘗試把整個(gè)免疫系統(tǒng)的功能形成一個(gè)有機(jī)的、動(dòng)態(tài)的網(wǎng)絡(luò)互作系統(tǒng)。

在授課中，要求學(xué)生掌握教材的三個(gè)表格：“表3-1 T細(xì)胞表位與B細(xì)胞表位特性的比較”，“表8-2 HLAⅠ類和Ⅱ類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)”，“表11-2 MHCⅠ類分子抗原提呈途徑和MHCⅡ類分子抗原提呈途徑的比較”。這三個(gè)表格從本質(zhì)上介紹了內(nèi)/外源性抗原、MHCⅠ/Ⅱ類分子和CD4+/CD8+T細(xì)胞的關(guān)系，讓學(xué)生理解抗原類型決定免疫應(yīng)答類型的分子機(jī)制。這三個(gè)表的語言描述不同，但內(nèi)涵一致，分別以不同的角度闡述了抗原免疫應(yīng)答的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。譬如，介紹A-B-C祖孫三代的關(guān)系，從A的角度看，B是兒子，C是孫子；從B的角度看，A是父親，C是兒子；從C的角度看，A是祖父，B是父親。這樣，幫助學(xué)生從不同的角度理解免疫系統(tǒng)對(duì)抗原的應(yīng)答過程，同時(shí)使學(xué)生從根本關(guān)系上認(rèn)識(shí)和理解免疫應(yīng)答的分子機(jī)制，在不同的文字描述面前保持清醒，譬如，T細(xì)胞亞群功能與T細(xì)胞的免疫效應(yīng)就是相同的內(nèi)容，體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)就是抗體的生物學(xué)功能。

在免疫學(xué)技術(shù)的臨床應(yīng)用方面，讓學(xué)生深刻把握抗原表位的內(nèi)涵是關(guān)鍵。高中生物學(xué)對(duì)免疫學(xué)的認(rèn)識(shí)局限于抗原、抗體的介紹，非常簡單籠統(tǒng)。在本科學(xué)習(xí)中，需要強(qiáng)調(diào)在表位水平認(rèn)識(shí)免疫學(xué)理論和技術(shù)，才能理解臨床疾病的發(fā)生機(jī)制。表位是抗原分子中決定免疫應(yīng)答特異性的特殊化學(xué)基團(tuán)，是抗原與T/B細(xì)胞抗原受體或抗體特異性結(jié)合的最小結(jié)構(gòu)和功能單位。表位通常由5～15個(gè)氨基酸殘基組成，也可由多糖殘基或核苷酸組成。讓學(xué)生回憶生物化學(xué)中氨基酸、多糖、核苷酸的平均分子量，從而對(duì)表位的分子量和結(jié)構(gòu)建立感性認(rèn)識(shí)。對(duì)于天然抗原分子(如腫瘤相關(guān)抗原)，一般有數(shù)以千計(jì)的表位，因此，在研發(fā)腫瘤抗原的診斷性抗體時(shí)，必須利用生物信息學(xué)技術(shù)篩選該抗原的特異性表位，針對(duì)特異性表位制備高度特異性的抗體，為了保證診斷性抗體的特異性和靈敏性，需要大量的重復(fù)性實(shí)驗(yàn)室工作。另外，自身免疫性疾病與表位擴(kuò)展、分子模擬、異嗜性抗原相關(guān)，本質(zhì)上還是對(duì)特定抗原表位的免疫應(yīng)答，但是，哪些表位參與了自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展是至今難以回答的問題，也是當(dāng)前難以明確自身免疫性疾病病因的根本原因。利用最新發(fā)展的pMHC多聚體技術(shù)研究抗原表位特異性的效應(yīng)淋巴細(xì)胞[7]，令該問題的解決出現(xiàn)了曙光。

在免疫印跡實(shí)驗(yàn)中，需要根據(jù)檢測表位在抗原分子中的位置和特征，對(duì)抗原分子進(jìn)行適度變性或保持天然構(gòu)象，主要目的是為了保證待檢測表位能夠被相應(yīng)抗體充分結(jié)合，對(duì)于抗體的選擇也需要注意對(duì)應(yīng)表位的差異，如針對(duì)不同位點(diǎn)的磷酸化蛋白分子，其對(duì)應(yīng)的抗體也不相同，或者針對(duì)同一抗原的抗體有多個(gè)單克隆抗體，需要在實(shí)踐中做出合理的選擇。這極大加深了學(xué)生對(duì)表位的認(rèn)識(shí)，也能從生物化學(xué)角度理解免疫應(yīng)答發(fā)生的本質(zhì)，引導(dǎo)學(xué)生對(duì)理論指導(dǎo)實(shí)踐建立感性認(rèn)識(shí)。

3 文獻(xiàn)查閱，課堂討論

基礎(chǔ)免疫學(xué)講授結(jié)束后，對(duì)于部分臨床免疫學(xué)采用自主學(xué)習(xí)、文獻(xiàn)查閱和課堂討論的方式進(jìn)行教學(xué)。在教師主導(dǎo)下，鼓勵(lì)學(xué)生結(jié)合前期已經(jīng)學(xué)習(xí)的知識(shí)，尤其是體液免疫和細(xì)胞免疫，學(xué)生分組完成特定知識(shí)章節(jié)內(nèi)容的PPT展示和演講。通過學(xué)生提問、學(xué)生回答、自由討論，使學(xué)生認(rèn)識(shí)到臨床免疫是基礎(chǔ)免疫的延伸，只是在疾病的發(fā)病機(jī)制中賦予抗原與免疫應(yīng)答具體內(nèi)容，如四種類型的超敏反應(yīng)涉及特定的抗原/抗體生物學(xué)效應(yīng)、補(bǔ)體反應(yīng)、T細(xì)胞免疫等。

在免疫缺陷病部分，學(xué)生主動(dòng)查閱文獻(xiàn)，以“表19-1中的原發(fā)性免疫缺陷病”為例，介紹了此類疾病的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室診斷要點(diǎn)。對(duì)獲得性免疫缺陷病，學(xué)生除了介紹HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制外，還創(chuàng)新性地把性安全教育也帶入課堂，準(zhǔn)備了安全套和香蕉，為大家介紹AIDS的防治原則。教師作為學(xué)生兼主持，適當(dāng)點(diǎn)評(píng)，讓學(xué)生體驗(yàn)教師角色，實(shí)現(xiàn)自主學(xué)習(xí)和課堂討論的理想結(jié)合，充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)主動(dòng)性，在課堂上實(shí)現(xiàn)多學(xué)科融合，提高學(xué)生的學(xué)習(xí)意識(shí)和積極性，為后續(xù)臨床課程學(xué)習(xí)提供很好的基礎(chǔ)，真正實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)銜接基礎(chǔ)和臨床的橋梁功能。

4 知識(shí)更新，學(xué)科啟蒙

在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)課程體系中，醫(yī)學(xué)免疫學(xué)在防病治病中的作用是人類二十世紀(jì)對(duì)生命科學(xué)的重大發(fā)現(xiàn)，盡管其學(xué)科身份確立的時(shí)間不到一個(gè)世紀(jì)，但在醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中發(fā)揮了重要的功能，在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注，極大推動(dòng)了免疫學(xué)理論體系、研究對(duì)象和研究方法等方面的快速更新。如在《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》第4版教材中，固有免疫被放在適應(yīng)性免疫之前講授，而在第6版中固有免疫被調(diào)整到適應(yīng)性免疫之后，這與近年來固有免疫機(jī)制研究發(fā)展迅速相關(guān)。值得注意的是，從表位水平來看免疫應(yīng)答的化學(xué)生物學(xué)本質(zhì)，固有免疫細(xì)胞的模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptor，PRR)識(shí)別病原相關(guān)分子模式(Pathogen associated molecular pattern，PAMP)具有泛特異性的特征，但PRR識(shí)別PAMP可以被理解為高度特異性的分子(表位)結(jié)合。因此，早期免疫學(xué)教材根據(jù)免疫應(yīng)答的機(jī)制將其分為非特異性免疫和特異性免疫，而近期教材基本不再描述這種分類，同時(shí)建議教材再版時(shí)把“第十三章 B細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答”修改為“第十三章 B細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答”[4]，這體現(xiàn)出人類對(duì)免疫的認(rèn)識(shí)已經(jīng)進(jìn)入了分子水平，讓學(xué)生感受到免疫學(xué)日新月異地快速發(fā)展。

在自學(xué)免疫調(diào)節(jié)內(nèi)容時(shí)，以“免疫識(shí)別”為關(guān)鍵詞，為學(xué)生推薦1981～2016年間的10篇代表性綜述，讓學(xué)生逐漸回顧科學(xué)家如何回答MHC結(jié)合抗原肽、TCR/BCR識(shí)別抗原肽、PRR識(shí)別結(jié)合PAMP等科學(xué)問題，使學(xué)生看到科學(xué)研究成果逐步進(jìn)入教材的歷史，從而理解在教材知識(shí)生成過程中大量科學(xué)家付出艱苦卓絕地努力，每一個(gè)關(guān)鍵知識(shí)點(diǎn)都凝聚著大量的科學(xué)實(shí)驗(yàn)成果。通過介紹免疫科學(xué)家重大發(fā)現(xiàn)的科技史和我國免疫學(xué)家的創(chuàng)新性工作，回顧他們打破定式思維的慣性、提出激動(dòng)人心的科學(xué)假說的歷史背景，培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)思維，使學(xué)生受到免疫學(xué)啟蒙。

5 結(jié)語

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)內(nèi)容抽象繁雜、發(fā)展迅速，教學(xué)中運(yùn)用生動(dòng)形象的社會(huì)熱點(diǎn)進(jìn)行比喻，能夠充分激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和調(diào)動(dòng)學(xué)習(xí)積極性。借用2018年足球世界杯做一個(gè)形象的比喻，免疫系統(tǒng)就如一個(gè)足球俱樂部，在這個(gè)俱樂部中，抗原是足球，中樞免疫器官是俱樂部訓(xùn)練保障系統(tǒng)，外周免疫系統(tǒng)是賽場。想要感受足球比賽的魅力，需要先從足球的結(jié)構(gòu)開始(并非所有的球都能適合腳踢，類似于并非所有物質(zhì)都能成為抗原)，熟悉足球隊(duì)各個(gè)位置的責(zé)任和要求(免疫系統(tǒng)的組成和功能)，球隊(duì)的配合需要識(shí)別球員的外在特征(如白細(xì)胞分化抗原/CD分子)，最后實(shí)現(xiàn)不同的破門方式(清除抗原的免疫應(yīng)答機(jī)制)。總之，為了充分享受足球比賽運(yùn)動(dòng)的細(xì)節(jié)魅力，需要不斷重復(fù)認(rèn)識(shí)(課前提問、鞏固提高)，才能暢享足球比賽過程的酣暢淋漓(免疫功能的整體之美)。

作為一門實(shí)踐科學(xué)，免疫學(xué)與臨床實(shí)踐密不可分，在理論教學(xué)中，重視學(xué)情分析，結(jié)合解剖學(xué)、組織胚胎學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)及生理學(xué)等基礎(chǔ)知識(shí)，在建構(gòu)主義科學(xué)觀指導(dǎo)下幫助學(xué)生理解免疫學(xué)理論形成的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)知識(shí)融會(huì)貫通。同時(shí)，以當(dāng)前常見免疫學(xué)技術(shù)及其應(yīng)用范圍為切入點(diǎn)，在課堂中引入學(xué)科前沿，介紹免疫學(xué)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)實(shí)踐的具體應(yīng)用，引導(dǎo)學(xué)生提出科學(xué)問題，并結(jié)合文獻(xiàn)查閱嘗試解決問題，訓(xùn)練學(xué)生的邏輯思維和創(chuàng)新思維，培養(yǎng)“臨床有專長、科研有潛質(zhì)”的高素質(zhì)創(chuàng)新型臨床人才。