宿主調控禽皰疹病毒I型感染機制新發(fā)現(xiàn)：鎖定宿主細胞脂肪酸代謝

研究進展評述

雞傳染性喉氣管炎(Avian Infectious Laryngotracheitis，AILT)是由皰疹病毒科、α 型皰疹病毒亞科的傳染性喉氣管炎病毒(Infectious Laryngotracheitis Virus，ILTV)引起的一種急性、接觸性上呼吸道傳染病，在世界各國和地區(qū)時有發(fā)生。該病毒傳播速度快，感染率高達95 %～100 %，感染后難以清除。雖然ILTV 的致死率依據病毒毒力強弱以及雞的個體免疫力差異從5 %～70 %不等，但該病毒可以感染所有年齡的蛋、肉、種用家禽，嚴重降低雞的生產性能，是危害我國養(yǎng)禽業(yè)的主要傳染病之一。目前，基于機體細胞免疫應答的ILTV 弱毒活疫苗接種是防控AILT 的主要方法，在我國及世界AILT 防控中發(fā)揮著重要作用。然而，同其它α 皰疹病毒一樣，ILTV 可以潛伏在宿主的三叉神經節(jié)，疫苗接種無法清除機體內這些潛伏感染的病毒，造成免疫個體終生帶毒且不定期向外界排毒。加之ILTV 不同病毒株間可以在免疫雞體內發(fā)生基因重組，形成致病力更強的新病毒，因此很多國家和地區(qū)的免疫雞群仍會反復暴發(fā)疫情。結合當前我國禽病混合感染頻發(fā)的現(xiàn)狀，這一問題顯得尤為突出。

深入研究ILTV 與宿主細胞的互作機制，探究基于宿主細胞內源性抗病毒機制的防治策略，有望為完善當前AILT 防治體系提供新的切入點。國內外該領域已經取得了一系列進展。目前已知與人類α 皰疹病毒類似，ILTV 可以抑制病毒感染細胞內的死亡信號通路，延長病毒感染細胞的存活時間，最大程度地保障病毒在細胞內的復制。在這一過程中，宿主非受體酪氨酸激酶Src 發(fā)揮核心調控作用，是潛在的AILT 治療靶標。然而，科研人員在通過調控宿主Src 活性防控AILT 的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制Src 活性雖然能有效限制ILTV 增殖，但卻顯著增強了病毒對組織細胞的病理損傷，加劇了感染個體的死亡。這一副作用的機制尚不明確，因此嚴重制約了靶向Src 治療方法的研發(fā)和應用。

近期發(fā)表于《Virology》的一項研究對該問題進行了探究。該研究以表達EGFP 蛋白的ILTV 病毒株體外感染雞LMH 細胞為研究模型，發(fā)現(xiàn)宿主細胞Src 可以通過不依賴病毒復制、病毒游離擴散、胞外囊泡釋放、感染細胞增殖及細胞間胞質直接聯(lián)系的方式調控ILTV 在宿主細胞間的直接擴散，從而影響ILTV 感染。該研究進一步發(fā)現(xiàn)，抑制Src 活性則恢復了ILTV 對宿主脂肪酸代謝的促進作用，進而引發(fā)ILTV 在相鄰細胞間的快速擴散，最終導致嚴重的病理損傷。在自然感染過程中，這一傾向被宿主Src-FAK 正反饋協(xié)同激活所抑制，從而確保病毒增殖和宿主損傷在感染細胞資源被充分耗盡前處于平衡狀態(tài)。然而，抑制Src 活性打破了這一平衡，進而造成感染細胞嚴重的病理損傷。該研究指出，在抑制Src 活性的同時調控宿主細胞脂肪酸代謝水平可以有效抑制ILTV 增殖并顯著緩解其副作用。

目前，面對ILTV 潛伏感染難以清除和疫苗株毒力返強等諸多問題，全球養(yǎng)禽業(yè)迫切需要更為安全有效的AILT 防制方法，以完善現(xiàn)有ALIT 防控策略。該研究豐富了當前對于宿主Src 調控ILTV 感染機制的認知，并可能為基于宿主Src 靶向治療方法的建立和當前ALIT 防控體系的完善提供新的切入點。