對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的連續(xù)化合成工藝研究

劉 敏，張強(qiáng)，楊志紅，方紅新，邢范翔，丁美奇

（安徽國星生物化學(xué)有限公司，安徽省雜環(huán)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，安徽馬鞍山 243100）

對(duì)氯苯肼鹽酸鹽在精細(xì)化工和有機(jī)合成領(lǐng)域有著極其重要的地位，尤其是作為醫(yī)藥、農(nóng)藥的重要原材料和中間體，可以合成一系列醫(yī)藥[1]、農(nóng)藥[2]、染料[3]、偶氮化合物[4],也是合成腙醛、異噁唑[5]、腙酮[6]和其他精細(xì)化學(xué)品的原料。目前對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的合成方法主要是經(jīng)過重氮化、還原和酸化三個(gè)步驟。由于重氮化反應(yīng)過程中合成的重氮鹽不穩(wěn)定，活力大，受熱或摩擦、撞擊能分解爆炸，重氮鹽在室溫下就能分解，因而重氮化反應(yīng)必須要在低溫下進(jìn)行，同時(shí)不能長時(shí)間儲(chǔ)存，這就不利于后期的工業(yè)化合成。潘富友等[7]考查了還原反應(yīng)的溫度、還原劑用量、酸析溫度及鹽酸濃度等對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的合成工藝的影響，最終在還原劑用量為對(duì)氯苯胺的2.5倍（摩爾量），還原溫度為70℃，酸析溫度為80℃，鹽酸濃度為20%～25%時(shí)，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的收率可達(dá)94.2%。金戈等[8]采用正交試驗(yàn)法優(yōu)選鹽酸對(duì)氯苯肼的合成條件影響，分別考查了滴加時(shí)間、滴加溫度、還原溫度等。來慶利等[9]考查了原材料配比、滴加溫度、還原溫度及水解溫度等條件的影響，結(jié)果表明，對(duì)氯苯胺、亞硝酸鈉、HCl、亞硫酸鈉的摩爾比為 1∶1.03∶3∶2.5,滴加溫度40℃，還原溫度80℃時(shí)，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的收率最高，為96.7%。但上述研究均是傳統(tǒng)的間歇反應(yīng)。目前對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的生產(chǎn)仍然采用傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器，反應(yīng)過程中溫度難控，反應(yīng)危險(xiǎn)性大，因而我們考慮采用管式反應(yīng)器來替代傳統(tǒng)的反應(yīng)釜，以避免上述提到的溫控和保存時(shí)間等問題，實(shí)現(xiàn)了對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的連續(xù)化合成。該法安全性提高，操作簡單，收率大幅度提高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

對(duì)氯苯胺、亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、鹽酸均為工業(yè)級(jí),水為自來水。

管式反應(yīng)器（科冪制作）、精密微機(jī)熔點(diǎn)儀WRS-2A/2（上?？茖W(xué)儀器有限公司）、高效液相色譜儀安捷倫1100（安捷倫科技有限公司）、傅里葉變換紅外色譜儀Spectrum100（美國PE股份有限公司）。

1.2 合成路線

反應(yīng)式為:

1.3 對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的合成

通過泵將對(duì)氯苯胺鹽酸溶液和鄰硝基甲苯溶液打到管式反應(yīng)器，在一定溫度下進(jìn)行重氮化反應(yīng)，得到的重氮化產(chǎn)物溶液A與用另一個(gè)泵打入的亞硫酸溶液進(jìn)入還原段進(jìn)行還原反應(yīng)，得到溶液B;溶液B與鹽酸溶液進(jìn)入酸化段進(jìn)行酸化反應(yīng)，得到溶液C；然后降溫過濾、烘干得PY-1產(chǎn)品。

1.4 產(chǎn)品表征

（1）熔點(diǎn)

熔點(diǎn)測(cè)試方法：設(shè)置微機(jī)熔點(diǎn)儀的初始溫度為80℃，升溫速率為2.0℃/min,用毛細(xì)管測(cè)試產(chǎn)物的熔點(diǎn)。測(cè)定的產(chǎn)物熔點(diǎn)為214℃～217℃（文獻(xiàn)值：216℃）。

（2）產(chǎn)品紅外光譜分析

分析合成產(chǎn)物的紅外光譜：在δ=648 cm-1處為C-Cl伸縮振動(dòng)峰（800～600 cm-1）；δ=820 cm-1處為苯環(huán)對(duì)位二取代C-H面外彎曲伸縮振動(dòng)峰（833～810 cm-1）；δ=1 584 cm-1和 δ=1 497 cm-1處為苯環(huán)的骨架振 動(dòng) （1 600 cm-1、1 585 cm-1、1 500 cm-1、1 450 cm-1）；δ=3 206 cm-1和δ=3 427 cm-1處為N-H伸縮振動(dòng)峰（3 300～3 500 cm-1）；δ=2 988cm-1和 δ=2 689cm-1為 NH3+偶合，由此證明所合成的化合物為對(duì)氯苯肼鹽酸鹽。

2 結(jié)果及討論

2.1 重氮化反應(yīng)

在還原反應(yīng)和酸化反應(yīng)條件不變的情況下我們分別考查了重氮化反應(yīng)中對(duì)氯苯胺鹽酸溶液的濃度、停留時(shí)間及反應(yīng)溫度的影響，確定最優(yōu)的重氮化反應(yīng)條件。

（1）對(duì)氯苯胺鹽酸溶液濃度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響

表1 對(duì)氯苯胺鹽酸溶液濃度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響Tab.1 Effect of 4-chloroaniline hydrochloric acid solution concentration on the yield of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride

從表1可以看出，隨著對(duì)氯苯胺溶液濃度的增加，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量和收率均增加，但含量進(jìn)一步增加時(shí)，收率和含量偏低。初期含量低，主要是由于體系中的水分多，造成對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的損失；后期濃度增高后，由于體系溫度偏低，大量的對(duì)氯苯胺析出，反應(yīng)體系混合不均勻，當(dāng)對(duì)氯苯胺溶液的濃度在15%時(shí)，含量和收率最高。

（2）停留時(shí)間對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響

表2 停留時(shí)間對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響Tab.2 Effect of stay time on the yield of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride

從表2可得出，隨著停留時(shí)間的增加，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量和收率增加；進(jìn)一步延長停留時(shí)間后，產(chǎn)物和收率略有下降。這是由于延長反應(yīng)時(shí)間，副產(chǎn)物增多,因而重氮化反應(yīng)的最佳停留時(shí)間為20 s。

（3）反應(yīng)溫度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響

表3 反應(yīng)溫度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響Tab.3 Effect of reaction temperature on the yield of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride

從表3可以得出，反應(yīng)溫度在0℃～10℃時(shí)，產(chǎn)物的含量和收率均最高，隨著反應(yīng)溫度的增加，產(chǎn)物的收率和含量均大幅度下降。主要是因?yàn)橹氐}不穩(wěn)定，在高溫條件下分解速率加快，造成對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率和含量降低。

2.2 還原反應(yīng)

在重氮化和酸化反應(yīng)條件不變的情況下我們分別考查了還原反應(yīng)中亞硫酸鈉溶液的濃度、停留時(shí)間及反應(yīng)溫度的影響，確定最優(yōu)的重氮化反應(yīng)條件。

（1）亞硫酸鈉溶液濃度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響

從圖1可以得到，隨著亞硫酸鈉溶液濃度的增加，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量呈現(xiàn)先增加后降低的趨勢(shì)，但亞硫酸鈉溶液濃度為20%時(shí)，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量為98.3%，收率為96.4%，達(dá)到最高值，主要是由于初期濃度低時(shí)，體系中的水份多，造成后期對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的損失；后面濃度增大后反應(yīng)體系中原材料的濃度發(fā)生變化，造成副產(chǎn)物增多，含量和收率下降。

圖1 亞硫酸鈉溶液濃度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響Fig.1 Effect of sodium sulfite solution concentration on the yield of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride

（2）停留時(shí)間對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響

圖2 停留時(shí)間對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響Fig.2 Effect of stay time on the yield of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride

從圖2可以得到，隨著停留時(shí)間的延長，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量和收率均呈現(xiàn)先增加后下降的趨勢(shì)。這主要是由于停留時(shí)間短時(shí)，還原反應(yīng)不完全造成的；停留時(shí)間過長時(shí)，副產(chǎn)物增多，同樣造成含量和收率下降，因而還原反應(yīng)最佳的停留時(shí)間為25s。

（3）反應(yīng)溫度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響

圖3 反應(yīng)溫度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響Fig.3 Effect of reaction temperature on the yield of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride

從圖3可以看出，隨著反應(yīng)溫度增加，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量和收率均呈現(xiàn)先增加后下降的趨勢(shì)。主要是由于溫度過低時(shí)，反應(yīng)不完全造成含量和收率偏低；當(dāng)溫度過高時(shí)，副產(chǎn)物量增加，同樣使對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量和收率下降，因而70℃為還原反應(yīng)的最佳溫度。

2.3 酸化反應(yīng)結(jié)果

在重氮化和還原反應(yīng)條件不變的情況下我們分別考查了還原反應(yīng)中亞硫酸鈉溶液的濃度、停留時(shí)間及反應(yīng)溫度的影響，確定最優(yōu)的重氮化反應(yīng)條件。

（1）鹽酸濃度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響

圖4 鹽酸濃度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響Fig.4 Effect of hydrochloric acid concentration on the yield of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride

從圖4可以得到，隨著鹽酸濃度的增加，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量呈現(xiàn)先增加后降低的趨勢(shì)；但鹽酸濃度為20%時(shí)，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量為98.4%，收率為96.6%，達(dá)到最高值。主要是由于初期濃度低時(shí)，體系中的水份多，造成后期對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的損失；后面濃度增大后反應(yīng)體系混合不充分，同時(shí)副產(chǎn)物增多。

（2）停留時(shí)間對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響

圖5 停留時(shí)間對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響Fig.5 Effect of stay time on the yield of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride

從圖5可以得到，隨著停留時(shí)間的延長，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量和收率均呈現(xiàn)先增加后平穩(wěn)的趨勢(shì)。這主要是由于停留時(shí)間短時(shí)，反應(yīng)不完全造成的，因而酸化反應(yīng)最佳的停留時(shí)間為50 s。

（3）反應(yīng)溫度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響

圖6 反應(yīng)溫度對(duì)對(duì)氯苯肼鹽酸鹽收率的影響Fig.6 Effect of reaction temperature on the yield of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride

從圖6可以看出，隨著反應(yīng)溫度的增加，對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量和收率均呈現(xiàn)先增加后下降的趨勢(shì)。主要是由于溫度過低時(shí)，反應(yīng)不完成造成含量和收率偏低；當(dāng)溫度過高時(shí)，副產(chǎn)物量增加，同樣使對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的含量和收率下降，因而80℃為酸化反應(yīng)的最佳溫度。

3 結(jié)論

通過對(duì)重氮化、還原和酸化三個(gè)反應(yīng)的原材料濃度、停留時(shí)間及反應(yīng)溫度的考查，確定了管式反應(yīng)器連續(xù)化合成對(duì)氯苯肼鹽酸鹽的最佳反應(yīng)條件。重氮化反應(yīng)的最優(yōu)條件為：對(duì)氯苯胺溶液濃度為15%，停留時(shí)間20 s，溫度為0℃～10℃；還原反應(yīng)的最優(yōu)條件為：亞硫酸鈉溶液的濃度為20%，停留時(shí)間25 s，溫度70℃；還原反應(yīng)的最優(yōu)條件為：鹽酸的濃度為20%，停留時(shí)間50 s，溫度80℃。