左右半結腸癌研究進展*

結直腸癌是一種具有復雜的遺傳學和表觀遺傳學變化的異質性疾病［1］。在當前提倡“精準醫(yī)療”的時代，結直腸癌的研究主要集中于發(fā)掘癌癥發(fā)生、發(fā)展過程中遺傳和分子生物學方面的機制，從而進一步實現更精準、有效的治療。由于不同原發(fā)部位的結直腸癌在臨床表現和分子機制等方面均存在不同程度的差異，一些研究已經將左半結腸癌和右半結腸癌視為不同的腫瘤。在胚胎起源方面，左半結腸癌起源于胚胎后腸，右半結腸癌起源于胚胎中腸［2］。在臨床中，因為無法明確橫結腸遠端1/3的胚胎分界線，所以大多使用脾曲作為劃分左半結腸和右半結腸的標志。左半結腸癌和右半結腸癌主要在以下幾個方面存在顯著差異：1）臨床表現：右半結腸癌患者更易發(fā)生缺鐵性貧血，而便血和排便習慣的改變更常見于左半結腸癌。2）分子特征：右半結腸癌與錯配修復基因表達程度，KRAS和BRAF的突變相關；而左半結腸癌與染色體不穩(wěn)定性（chromosomal instability，CIN），p53、NRAS的突變相關［3］。不同的分子生物學特征會導致不同的臨床表現及預后。腫瘤原發(fā)部位的差異對術后輔助化療、姑息化療、靶向治療的效果也存在影響［4］。本文就原發(fā)部位不同的結直腸癌分子特征差異、臨床預后以及相應腸道菌群的最新進展進行綜述。

1 解剖與胚胎來源

結腸的胚胎主要來源于內胚層腸管，隨著胚胎發(fā)育分化成前腸，后腸和經卵黃管通向卵黃囊的中腸［5］。中腸形成遠端十二指腸、空腸、回腸、盲腸、升結腸和橫結腸的近端2/3。后腸形成橫結腸的遠端1/3，降結腸、乙狀結腸以及肛門直腸管的上2/3。由于左半結腸和右半結腸來自不同的胚胎起源，在解剖學上，右半結腸由腸系膜上動脈提供血液供應。左半結腸由腸系膜下動脈提供血液供應。在這兩個主要供血來源之間，存在1個標志性區(qū)域，該區(qū)域位于脾曲的近端，結腸中動脈左分支的分支血管與左半結腸動脈的分支血管吻合，該區(qū)域為胚胎中腸和后腸的分界。結腸的靜脈回流主要跟隨相應提供血液供應的動脈，腸系膜上靜脈和腸系膜下靜脈分別回流結腸的右半部分和左半部分的血液。不同胚胎來源可能是左右半結腸發(fā)生癌變后的不同表現的解剖學基礎。

2 流行病學與臨床表現

據中國流行病譜顯示［6］，城市地區(qū)男性結腸癌發(fā)病率為9.74～16.71/10萬，死亡率為4.13～9.51/10萬；女性發(fā)病率為8.49～13.99/10萬，死亡率為3.16～6.89/10萬。農村地區(qū)男性發(fā)病率為3.86～12.66/10萬，死亡率為2.04～8.21/10萬；女性發(fā)病率為4.34～9.98/10萬，死亡率為0.95～4.68/10萬。從全球范圍看，左半結腸癌的發(fā)病率高于右半結腸癌，而且左半結腸癌中男性的發(fā)病率較女性高，但右半結腸癌中女性的發(fā)病率較男性高。根據美國癌癥協會報告的最新數據指出，2009年至2013年美國右半結腸癌（41%）的比例高于左半結腸癌（22%）。在美國，右半結腸癌的發(fā)病率女性大于男性，這種趨勢隨年齡增長而增加。例如，年齡≥80歲的女性結直腸癌患者，57%的腫瘤位于右半結腸，而在年齡≤50歲的男性結直腸癌患者中僅有26%腫瘤位于右半結腸。在≤50歲的結直腸癌患者中，腫瘤最常見于直腸［7］。此外，種族因素也會對結直腸癌的發(fā)生部位產生影響，黑人相對于白人更易患右半結腸癌，相對危險度（RR）=1.23［8］。在歐洲，女性患右半結腸癌的發(fā)病率較男性高27%，RR=1.27。并且右半結腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢，于1994年至1997年和2010年至2012年期間，男性右半結腸癌的發(fā)病率從27%增加至32%，女性從35%增加至41%［9］。根據國家地區(qū)和性別，亞洲國家的結直腸癌發(fā)病率也存在一定差異。在亞洲，以色列的猶太民族男性和日本的男性患者中右半結腸癌的年齡標準化發(fā)病率（age standardized rate，ASR）最高。對于左半結腸癌，日本男性ASR最高?？傮w而言，在亞洲范圍內，日本人和以色列人的結腸癌的發(fā)病率最高，而以色列人和中國人直腸癌發(fā)病率相對較低［10］。

在臨床表現方面，左半結腸癌的臨床癥狀主要為排便習慣改變、便血、腹痛以及腸梗阻等，貧血消耗癥狀較少見。確診時患者臨床分期一般較早，大體病理標本多為腫塊型，腺癌比例較高，分化程度相對較高，肝臟、肺臟轉移較為多見。右半結腸癌發(fā)病隱匿，臨床表現以貧血等全身消耗性癥狀為主，確診時間偏晚，大體病理標本多為浸潤型或潰瘍型，黏液成分較多，分化程度多為中低分化，預后較差，淋巴結與腹膜轉移較肝臟、肺臟等遠處轉移較多。

3 結腸癌的腸道菌群特點和環(huán)境影響因素

結直腸癌是一種由多因素導致的疾病，主要包括遺傳、環(huán)境、生活方式和腸道菌群的變化等因素。近年有研究表明［11］結腸內腸道菌群影響結直腸癌的發(fā)生，而且左半結腸癌和右半結腸癌之間腸道菌群的組成變化也存在差異。腸道菌群是由各種細菌組成的群落，其定殖在人體的皮膚表面、口腔、陰道的黏膜以及胃腸道等空腔臟器中，其中結腸擁有最復雜的腸道菌群系統(tǒng)，所包含的細菌種類大于400種，數量約為1012［12］。腸道菌群的組成受許多因素影響，如抗生素能顯著降低腸道菌群的多樣性，酒精也會改變腸道菌群的結構，飲食模式也是腸道菌群形成的重要影響因素［13］。結直腸癌患者與健康人在腸道菌群方面存在差異，這可能與其黏膜基因表達的差異有關。某些與結腸癌相關的菌群與腸道黏膜促炎基因的表達相關，最終可能導致結直腸癌的發(fā)生［11］。

不同原發(fā)部位的結直腸癌，腸道菌群的組成也存在顯著性差異，見圖1［11，14］。有研究表明［15］，自左半結腸至直腸，腸道菌群的豐度呈逐漸增加趨勢。與左半結腸癌相比，右半結腸癌中普雷沃菌屬（Prevotella）、Pyramidobacterium、月形單胞菌屬（Selenomonas）和消化鏈球菌（Peptostreptococcus）具有相對較高的豐度。相反，梭菌屬（Fusobacterium）、大腸埃希菌屬（Escherichia）/志賀菌屬（Shigella）和纖毛菌屬（Leptotrichia）在左半結腸癌中具有相對較高的豐度。與左半結腸癌相比，在右半結腸癌患者的結腸黏膜活檢中檢測到的大腸埃希桿菌B2明顯高于左半結腸癌患者［14］；與右半結腸癌患者相比，左半結腸癌患者發(fā)生幽門螺桿感染的風險更高［16］。細菌膜是一種微生物群落的聚集體，被聚合物基質包裹，并通過聚合物基質粘附于結腸上皮從而使腸道菌群與結腸黏膜產生相互作用［17］。細菌膜與E-鈣粘蛋白降低、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）增加、信號轉導活化、轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）轉錄以及上皮細胞增殖相關。在右半結腸癌中89%存在侵入性細菌膜，但僅在12%的左半結腸癌中發(fā)現侵入性細菌膜，其中的的機制尚不清楚。在健康人群中，大約15%患者也具有薄的生物膜，這說明細菌膜不僅發(fā)生在右半結腸癌中，在正常健康人群中也存在［18］。最近，有研究［19］將結直腸癌6個獨立的分子分類系統(tǒng)統(tǒng)一至1個共識系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有4個不同的分子亞型（tumor consensus molecular subtypes，CMS），左半結腸癌患者多為CMS1型，右半結腸癌多為CMS2型。結直腸癌腸道菌群與CMS也存在相關性，在CMS1患者中，梭菌屬（Fusobacterium）和擬桿菌屬（Bacteroidetes）具有較高的豐度、厚壁菌屬（Firmicutes）和變形菌（Proteobacteria）的豐度水平較低。CMS2患者富含月形單胞菌屬（Selenomonas）和普雷沃菌屬（Prevotella），而CMS3患者腸道菌群之間幾乎無顯著性差異［19］。此外，Mehta等［20］發(fā)現，以全谷物和膳食纖維為主的飲食習慣的患者，若腸道菌群中同時富含具核梭桿菌（Fusobacterium nuclea-tum），其結直腸癌發(fā)病率低。但如果其腸道菌群中具核梭桿菌含量低，則結腸癌的發(fā)病率較高，這表明了腸道微生物在調節(jié)飲食與結直腸癌之間關聯中起一定的作用。

圖1 左半結腸癌與右半結腸癌差異總結

結直腸癌與其他環(huán)境影響因素也存在相關性，如肥胖、糖尿病和以肉類為主的西方膳食模式。有研究表明，以紅肉和加工肉類、精致糖類和谷物攝入為主的西方膳食模式與結直腸癌密切相關［21］。近期的一項研究［22］調查了西方飲食模式和謹慎飲食模式的評分與腫瘤位置和分子亞型之間的關系。西方飲食模式會導致結直腸癌風險增加，尤其在左半結腸癌更明顯。在結直腸癌患者中，西方飲食模式與KRAS野生型、BRAF野生型可能存在相關性，與低CpG島甲基化表型（CpG island methylator phenotype，CIMP）、微衛(wèi)星穩(wěn)定性也存在相關性。相比之下，謹慎飲食模式會使結直腸癌發(fā)生風險降低，但上述情況與腫瘤原發(fā)部位或分子亞型的不同無相關。

4 分子生物學特征和治療反應及預后

結直腸癌的分子生物學特征，主要包括：染色體不穩(wěn)定性、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）和CpG島甲基化表型［23］。在同一結直腸癌患者中這些特征可同時存在，因此結直腸癌可以具有不同基因型和表型［1］。左半結腸癌和右半結腸癌具有不同的染色體分子特征，右半結腸癌較左半結腸癌更易發(fā)生高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）以及CIMP和MLH1的 甲 基 化 ，而 且KRAS、BRAF、TGFbR2、PI3KCA等基因突變發(fā)生率也較左半結腸癌高。左半結腸癌更多的表現為染色體不穩(wěn)定性，TP53、APC等基因突變發(fā)生率較右半結腸癌高，而且左半結腸癌表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、HER2的陽性表達率更高，更易發(fā)生EGFR配體過表達以及血管內皮生長因子-1（vascular endothelial growth factor-1，VEGF-1）mRNA的過表達［2］。

染色體不穩(wěn)定性在左半結腸癌和右半結腸癌中的比例分別為75%和30%［2］。原癌基因和抑癌基因的突變率在右半結腸癌和左半結腸癌之間也不相同，右半結腸癌的突變率要高于左半結腸癌［24］。有研究表明［23-24］右半結腸癌的發(fā)生與以下幾方面相關，包括RAS和PI3KCA途徑突變的增加以及TGFbR2突變和BRAF突變的高表達。APC、KRAS、SMAD4和TP53基因的突變在左半結腸癌中比在右半結腸癌中發(fā)生率高。除了點突變，左半結腸癌與以下幾方面均存在聯系，包括受體酪氨酸激酶的潛在靶向擴增，例如EGFR配體，表皮調節(jié)蛋白（epiregulin，EREG）和雙調蛋白（amphiregulin，AREG）的過表達以及EGFR和EGFR-2的擴增。左半結腸癌中VEGF-1表達程度顯著高于右半結腸癌。

根據腫瘤CpG島甲基化的程度可將腫瘤分為3組：CIMP高頻（CIMP-H）、CIMP低頻（CIMP-L）和CIMP陰性（CIMP-negative）。散發(fā)性結直腸癌中CIMP-H的比例約占20%，且其BRAF突變率和KRAS突變率較高［25］。

從MSI的角度來說，由于MLH1錯配修復基因缺失表達，CIMP-H的結直腸癌在MSI-H的腫瘤中表達較多。這些CIMP-H同時合并MSI-H的結直腸癌發(fā)生在右半結腸癌的幾率更高［23，25］。

基因差異性表達在一定程度上可以解釋治療效果的差異，因此需要根據不同腫瘤部位的分子生物學差異，從而選擇更恰當的治療方式。有研究表明［26］，從直腸到升結腸，CIMP-H，MSI-H和BRAF突變的頻率以線性方式增加而不是在脾曲時突然改變。4種CMS亞型分別代表了獨特的生物學特征。CMS1代表高度免疫滲透。CMS2為經典信號通路的上調，如WNT信號通路。CMS3代表廣泛的代謝變化。CMS4代表具有標志特征的間質表型，包括補體激活、基質重塑、血管生成、上皮間質轉化、整合素的上調和基質浸潤［27］。右半結腸癌主要的分子特征為CMS1，而左半結腸癌為CMS2［23］。由此可見左右半結腸癌之間的分子生物學存在明顯差異，可能正是這種差異導致了結直腸癌患者對不同的治療方案反應不同，最終導致預后不同。

在臨床治療過程中，發(fā)現腫瘤原發(fā)部位不同的結直腸癌患者預后存在差異，不同分期的左半結腸癌和右半結腸癌患者預后也存在差異。有研究表明［28］，Ⅱ期結腸癌患者中右半結腸癌患者預后較好，而Ⅲ期結腸癌的患者中右半結腸癌預后較左半結腸癌差，這可能與Ⅱ期右半結腸癌中MSI-H的表達有關，因為MSI-H表達提示患者預后較好。此外，Sinicrope等［29］進行輔助化療的前瞻性臨床試驗，結果表明Ⅲ期右半結腸癌患者的無病生存期較左半結腸癌短。腫瘤原發(fā)部位的不同會影響輔助治療的效果以及Ⅳ期結直腸癌的姑息化療或靶向治療的療效。基于EGFR及其配體在左半結腸癌和右半結腸癌之間的差異表達以及兩者KRAS突變率的不同，已有研究報道左半結腸癌和右半結腸癌患者對EGFR和VEGF抑制劑治療臨床效果。來自CALGB/SWOG 80405的數據表明，左半結腸癌KRAS野生型患者應用一線化療（FOLFOX或FOLFIRI）加西妥昔單抗治療的總生存期明顯長于接受一線化療加貝伐珠單抗。而右半結腸癌患者的各個治療組之間無顯著性差異［30］。這表明原發(fā)腫瘤部位與KRAS基因突變型共同作用影響患者的生存預后，KRAS野生型的結直腸癌患者中左半結腸癌患者預后顯著優(yōu)于右半結腸癌患者。另有研究表明應用貝伐珠單抗聯合全身化療降低左半結腸癌和右半結腸癌患者的死亡率，但西妥昔單抗聯合全身化療僅在左半結腸癌患者中有效［31］。此外，一項薈萃分析表明，KRAS野生型的左半結腸癌患者在接受抗EGFR治療聯合全身化療獲得的生存獲益顯著優(yōu)于抗VEGFR治療聯合全身化療（HR=0.71，95%CI：0.58～0.85；P=0.000 3）［4］。

在免疫治療方面，MSI-H型腫瘤主要發(fā)生于右半結腸癌中，這些腫瘤具有高度激活的免疫淋巴細胞微環(huán)境，盡管這些腫瘤細胞具有活躍的免疫原性，但卻無法做免疫系統(tǒng)清除。這個過程中免疫檢查點調節(jié)因子發(fā)揮一定的作用，其主要包括：程序性凋亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）、程序性凋亡蛋白配體1（programmed death ligand 1，PDL1）和細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4），這些調節(jié)因子在腫瘤細胞及腫瘤組織中均有表達。PD-1、PD-L1和CTLA-4通過抑制T細胞激活對抗機體免疫系統(tǒng)。在正常情況下，免疫檢查點調節(jié)因子對自身免疫至關重要，但腫瘤細胞憑借這些調節(jié)因子實現抗腫瘤免疫應答［32］。通過免疫檢查點抑制劑阻斷PD-1及其配體PD-L1之間的相互作用可以對腫瘤起到殺傷作用［33］，其已被證明在多種腫瘤的臨床治療中發(fā)揮一定功效，尤其是在MSI-H結腸直腸癌中。而MSI-H型腫瘤在右半結腸癌中多見，故右半結腸癌對抗PD-1及抗PD-L1的療效可能較左半結腸癌好。同時PD-1和PD-L1對結直腸癌的預后也有一定提示意義，有研究表明［34］，腫瘤特異性表達PD-L1在左右半結腸癌中無法提示預后，免疫細胞特異性表達PD-1與右側結腸癌的總生存期延長相關，而與左半結腸癌無關。綜上所述，免疫治療適用于對化療效果較差，以及失去手術切除可能和已經發(fā)生遠處轉移的MSI-H型結直腸癌。

5 結語

原發(fā)部位不同的結直腸癌具有不同的臨床預后，其機制尚不清楚。本文綜述了不同部位的結直腸癌，在流行病學、分子生物學特征、腸道菌群等方面的差異，但仍有一些問題尚不明確，如在臨床上以脾曲為界分為左半結腸癌和右半結腸癌，這種劃分方法能否精確表達腫瘤原發(fā)部位與腫瘤生物學特征之間的關系。自盲腸至乙狀結腸，某些分子特征呈線性變化，而非以脾曲為界，乙狀結腸-直腸區(qū)域更趨向于一段獨立的區(qū)域，橫結腸在右半結腸中也與其余部分存在一定差異，這些都是目前有待研究的問題。目前，腸道菌群在左右半結腸癌中的差異已被證實，但并未明確這種差異與左右半結腸癌的不同表現是否存在聯系。進一步探索左右半結腸癌的差異，有助于臨床實施更精細化及個體化的治療。