從指南看中國家族性高膽固醇血癥管理的現(xiàn)狀

溫文慧 ，匡澤民 ，王綠婭 *

低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高是動(dòng)脈粥樣硬化性心血 管 疾 ?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的危險(xiǎn)因素，家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是ASCVD的典型疾病類型，主要臨床特點(diǎn)是LDL-C水平極高、多部位黃色瘤、早發(fā)冠心病。FH病情進(jìn)展極快，如果不及時(shí)治療干預(yù)，自然壽命僅為20～30歲［1］。目前，F(xiàn)H已受到國際社會(huì)廣泛關(guān)注，并相繼發(fā)布了相關(guān)診斷和治療專家共識(shí)或指南，但診斷率和治療率仍較低。我國作為世界上人口最多的國家，承受FH的遺傳負(fù)擔(dān)可能較其他國家更為嚴(yán)重。因此，為加強(qiáng)對(duì)FH的重視，預(yù)防早發(fā)冠心病，中國膽固醇教育計(jì)劃組織專家共同制定《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識(shí)》［1］，以期為FH的有效診斷和治療提供指導(dǎo)。本文主要介紹國際上FH相關(guān)指南及我國在FH方面的研究工作，呼吁社會(huì)對(duì)FH引起足夠的重視。

1 FH的病因及病情進(jìn)展

FH主要是由于LDL-C代謝異常，導(dǎo)致LDL-C在體內(nèi)沉積從而導(dǎo)致早發(fā)ASCVD。FH屬常染色體顯性遺傳，目前國際上公認(rèn)已報(bào)道的FH致病基因主要有低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）［2］、載脂蛋白 B（apolipoprotein B，ApoB）［3］、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK9）［4］。

純合子FH（HoFH）患者主要臨床特點(diǎn)是LDL-C水平顯著升高、多部位黃色瘤以及早發(fā)冠心病。最近JACC雜志重新強(qiáng)調(diào)了LDL-C對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的累積影響即總動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷新指標(biāo)——LDL-C水平×累積暴露時(shí)間［5］，越早保持理想的LDL-C水平越有利于心血管健康。與繼發(fā)性高膽固醇血癥患者相比，F(xiàn)H患者由于出生時(shí)LDL-C水平就極高，動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷隨之增高，更要早期確診并及時(shí)治療。FH患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展迅速，已有研究報(bào)道了1例HoFH患兒1歲時(shí)出現(xiàn)急性心肌缺血事件，患兒接受支架植入術(shù)，仍于5歲死于心肌梗死［6］。未經(jīng)治療的男性FH患者50歲時(shí)發(fā)生致命或非致命性冠狀動(dòng)脈疾病事件的風(fēng)險(xiǎn)為50%，未經(jīng)治療的女性FH患者60歲時(shí)發(fā)生致命或非致命性冠狀動(dòng)脈疾病事件的風(fēng)險(xiǎn)較正常人增加30%［7-8］。鑒于FH患者病情進(jìn)展迅速，盡早發(fā)現(xiàn)及治療對(duì)于FH患者預(yù)后至關(guān)重要。

2 現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷率

以往認(rèn)為HoFH發(fā)病率約為1/100萬，雜合子FH（HeFH）發(fā)病率為1/500，但有研究表明，HeFH發(fā)病率可能高達(dá)1/200［9-11］，因此，估計(jì)HoFH發(fā)病率可能為1/16萬［12］。目前就FH診斷率而言，大部分患者被漏診?；诓煌脑\斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)H診斷率也有所不同，因此應(yīng)該規(guī)范FH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而盡可能提高FH診斷率。

目前國際上常用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)各有利弊，其中最常用的是荷蘭臨床脂質(zhì)檢測指南（DLCN）標(biāo)準(zhǔn)［13］，但是在未進(jìn)行基因診斷的情況下，DLCN標(biāo)準(zhǔn)不適用于兒童，此外Simon Broome診斷標(biāo)準(zhǔn)可以用于年齡大于16歲的患者［14］，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)均是基于LDL-C水平升高、早發(fā)冠心病病史、高膽固醇血癥和/或心血管疾病家族史、皮膚或肌腱黃色瘤、角膜弓等臨床特點(diǎn)。2015年美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）關(guān)于FH的科學(xué)聲明中提出，在以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的前提下，基因檢測仍然可以作為確診FH的關(guān)鍵方法，需檢測的基因包含LDLR、ApoB或PCSK9基因［15］。影響LDLR功能的基因突變檢測被認(rèn)為是FH診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”［16-17］。針對(duì)FH發(fā)病率高、診斷率低的現(xiàn)狀，最近發(fā)表在JACC雜志上的《家族性高膽固醇血癥臨床基因檢測共識(shí)》認(rèn)為基因檢測可以發(fā)現(xiàn)部分未達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的HeFH患者，并推薦基因陽性患者需密切檢測其LDL-C水平，針對(duì)突變陽性并有表型患者積極治療，從而降低LDL-C水平［18］。我國關(guān)于FH的研究起步較晚，尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)我國人口血脂特點(diǎn)已制定了改良版的DLCN標(biāo)準(zhǔn)［19］，我國也應(yīng)針對(duì)FH患者臨床特點(diǎn)制定適用于我國的診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而提高診斷率。

3 FH最新國際指南

很多FH患者盡管臨床表現(xiàn)為極高水平的LDL-C、早發(fā)冠心病，但仍未被確診。為了提高公眾對(duì)FH的認(rèn)知，目前國際上發(fā)表了多部FH患者管理指南，旨在盡早診斷從而更好地治療FH患者。

2013年歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）首次發(fā)布FH診治共識(shí)并提出FH篩查標(biāo)準(zhǔn)，符合以下條件之一者需要對(duì)其家族成員進(jìn)行篩查：（1）成年人血清膽固醇＞8 mmol/L，兒童血清膽固醇＞6 mmol/L；（2）家族成員有早發(fā)冠心病家族史；（3）家族成員有肌腱黃色瘤；（4）家族成員早發(fā)心源性猝死［10］。同年，國際家族性高膽固醇血癥基金會(huì)將所有FH指南和共識(shí)進(jìn)行整合，形成《國際家族性高膽固醇血癥基金會(huì)患者管理的整合指南》［20］，旨在提高對(duì)FH的認(rèn)知度，全面進(jìn)行篩查，以便更好管理。2014年EAS圍繞HoFH發(fā)布了1篇指南意見書，結(jié)合最新研究分析了HoFH的發(fā)病機(jī)制，為HoFH臨床診斷及治療提供了指導(dǎo)，并提出HoFH治療目標(biāo)的核心是降低LDL-C水平［12］。2015年AHA關(guān)于FH科學(xué)聲明中強(qiáng)調(diào)，最重要的挑戰(zhàn)是優(yōu)化現(xiàn)有的FH診治方案，并指出目前存在的主要問題是：（1）采用膽固醇指標(biāo)進(jìn)行普遍篩查或級(jí)聯(lián)篩查識(shí)別FH患者存在爭議；（2）缺乏來自大型社區(qū)專門針對(duì)FH的預(yù)防研究（區(qū)別于一般的脂質(zhì)研究）；（3）缺乏針對(duì)患者家庭護(hù)理整合的管理方法［15］。2016年國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（IAS）發(fā)布了重癥FH的定義和臨床管理意義共識(shí)，重新將FH患者根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行危險(xiǎn)分層，將LDL-C水平＞10 mmol/L（400 mg/dl） 或 ＞8 mmol/L（310 mg/dl）并有1個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)條件或＞5 mmol/L（190 mg/dl）并有兩個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)條件的患者定義為重癥FH患者，并針對(duì)重癥FH患者給出治療建議，指出對(duì)于重癥FH患者應(yīng)在最大耐受劑量他汀類藥物的基礎(chǔ)上加用依折麥布治療，若仍不能將LDL-C水平降低≥50%，應(yīng)加用PCSK9抑制劑，若仍不能達(dá)標(biāo)則加用洛美他派或米泊美生四聯(lián)治療使LDL-C水平降低≥50%或維持理想指標(biāo)［21］。《2016年歐洲血脂異常管理指南》則著重強(qiáng)調(diào)了FH管理，指出對(duì)于自身或一／二級(jí)親屬有早發(fā)冠心病病史同時(shí)伴有LDL-C水平明顯升高（成年人＞4.90 mmol/L，兒童＞3.88 mmol/L）應(yīng)高度懷疑FH［22］。

4 我國FH指南及診斷

2016年中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會(huì)根據(jù)我國人口血脂特點(diǎn)發(fā)布了《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》［23］。2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)根據(jù)我國FH患者血脂異常特點(diǎn)，參考國內(nèi)外研究和指南共識(shí)，制定了《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識(shí)》［1］，旨在提高我國臨床醫(yī)生診斷FH的能力，促進(jìn)早期診療，規(guī)范管理，建議成年人符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)即可診斷為FH：（1）未接受調(diào)脂藥物治療的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；（2）有皮膚或肌腱黃色瘤或＜45歲且存在脂性角膜弓；（3）一級(jí)親屬中有FH或早發(fā)ASCVD，特別是冠心病患者。兒童FH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為未治療者LDL-C水平≥3.6 mmol/L（140 mg/dl）且一級(jí)親屬中有FH患者或早發(fā)冠心病患者。對(duì)于門診中發(fā)現(xiàn)符合指南診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，應(yīng)高度懷疑FH，并加強(qiáng)管理，定期隨診。

5 FH現(xiàn)有的治療

5.1 治療目標(biāo) 所有患者一旦確診，應(yīng)該改善生活方式，控制飲食，并根據(jù)身體狀況適當(dāng)加強(qiáng)鍛煉。

2013年EAS首次發(fā)布的FH診治共識(shí)中指出，F(xiàn)H患兒的LDL-C水平應(yīng)控制為＜3.5 mmol/L（135 mg/dl），伴/不伴冠心病或糖尿病的成年患者LDL-C 水平應(yīng) ＜2.5 mmol/L（100 mg/dl）/＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）［10］。同年發(fā)布的《國際家族性高膽固醇血癥基金會(huì)患者管理的整合指南》中提出理想情況下，成年人血漿LDL-C水平應(yīng)降低至少50%，并在EAS發(fā)布的FH診治共識(shí)的基礎(chǔ)上提出8～10歲患兒的血漿LDL-C水平＜4.0 mmol/L，10歲以上患兒LDL-C水平＜3.5 mmol/L［20］。《2016年歐洲血脂異常管理指南》指出一旦確診為FH應(yīng)盡早使用強(qiáng)化他汀聯(lián)合依折麥布治療，建議治療目標(biāo)為LDL-C水平＜2.6 mmol/L（100 mg/dl），合并心血管疾病時(shí)，治療目標(biāo)為＜1.8 mmol/L（70 mg/dl），對(duì)于合并心血管疾病的FH或冠心病極高?；颊呤褂肞CSK9抑制劑治療。同時(shí)推薦3～10歲患兒應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)他汀類藥物治療，對(duì)于10歲以上患兒應(yīng)將LDL-C水平控制在＜3.5 mmol/L［22］。

我國在FH治療經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少，我國專家在《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識(shí)》［1］中建議，HeFH患兒的LDL-C水平應(yīng)控制在＜3.36 mmol/L（130 mg/dl），若難以達(dá)到此目標(biāo)值，建議至少將血清LDL-C水平降低50%，對(duì)于有早發(fā)冠心病和/或糖尿病家族史患兒，需要加強(qiáng)藥物治療，控制LDL-C水平 ＜3.6 mmol/L（140 mg/dl）。HeFH患者若調(diào)整生活方式后，LDL-C水平仍≥4.7 mmol/L（180 mg/dl），應(yīng)從10歲開始選用最低劑量他汀類藥物治療。若＜10歲的HeFH患兒LDL-C水平持續(xù)≥5.17 mmol/L（200 mg/dl）時(shí)，應(yīng)該咨詢血脂領(lǐng)域相關(guān)專家，根據(jù)LDL-C水平、年齡和家族史考慮藥物治療。對(duì)于成年人，《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》中提出合并與不合并ASCVD的HoFH成年患者LDL-C的目標(biāo)水平分別為＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）和 2.6 mmol/L（100 mg/dl）［23］。但由于我國患者對(duì)他汀耐受程度與歐美不同，PCSK9抑制劑亦尚未普及，臨床治療達(dá)標(biāo)率依然很低［1］。

5.2 藥物治療 他汀類藥物是治療藥物首選，從低劑量開始逐漸加量至最大耐受劑量，若他汀類藥物不能達(dá)標(biāo)可考慮聯(lián)合用藥。對(duì)于HoFH一旦確診，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用他汀類藥物治療，并逐漸增加到最大耐受劑量，通常還需要與依折麥布和其他降脂藥物聯(lián)合治療。

2016年IAS發(fā)布的重癥FH的定義和臨床管理意義共識(shí)中指出對(duì)于重癥FH患者應(yīng)聯(lián)合用藥，在最大耐受劑量他汀類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布、PCSK9抑制劑或加用洛美他派或米泊美生四聯(lián)治療使LDL-C降低≥50%［21］。PCSK9抑制劑能直接阻止循環(huán)中PCSK9與LDLR相結(jié)合，抑制PCSK9介導(dǎo)的LDLR分解，加強(qiáng)LDLR對(duì)LDL-C的清除能力［24］。

臨床研究顯示，Evolocumab和Alirocumab在HeFH患者中均具有強(qiáng)效降低LDL-C水平的效果。Evolocumab也可用于HoFH患者，在尚有殘余LDLR的 HoFH 患 者 中 可 以 降 低 32% 的 LDL-C［24］。Inclisiran是一種合成的siRNA分子，可使PCSK9 mRNA降解，從而阻止PCSK9的產(chǎn)生。Inclisiran ORION-1試驗(yàn)（階段2）將501例LDL-C升高患者隨機(jī)分組，在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上分別接受Inclisiran和安慰劑治療，接受Inclisiran治療患者的PCSK9和LDL-C水平呈劑量依賴性降低［25］。

Evinacumab是一種人ANGPTL3阻斷完全抗體，可降低抗ANGPTL3的高三酰甘油和LDL-C患者體內(nèi)的膽固醇和三酰甘油水平，Evinacumab呈劑量依賴性作用，可以將空腹三酰甘油水平降低高達(dá)76%，降低LDL-C水平高達(dá)23%［26］。已有研究對(duì)使用Evinacumab治療的9例HoFH患者進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，4周后LDL-C平均下降49%，即使在無LDLR活性殘留的患者中也同樣有效［27］。

臨床研究和人類遺傳學(xué)分析表明，抑制ANGPTL3可不依賴于LDLR功能，從而降低LDL-C水平及心血管事件發(fā)生率［26］，因此ANGPTL3抑制劑也可用于聯(lián)合降脂治療。

5.3 其他治療 此外還可采用血漿置換，通過沉淀、吸附或過濾從循環(huán)中去除血漿脂蛋白（LP），若藥物治療不能有效降低LDL-C水平，應(yīng)及時(shí)采用血漿置換，主要有肝素沉淀、與聚丙烯酸根陰離子或硫酸葡聚糖結(jié)合、根據(jù)體積去除LP的過濾器以及含有ApoB或LP（a）抗體的吸附柱，這些脂蛋白置換方法可以將LDL-C和LP（a）水平下降50%～75%，并能維持8～13 d［28］，但目前缺乏其對(duì)心血管事件影響的大型研究。此外還有基因治療和肝移植術(shù)，但是現(xiàn)階段基因治療技術(shù)尚未成熟，仍需要進(jìn)一步探索，肝移植術(shù)由于術(shù)后并發(fā)癥較多，肝源較少，并未普及。

6 我國FH患者管理所做工作

我國約有360萬潛在HoFH患者，但指示病例不足100例，2016年5月中華醫(yī)學(xué)會(huì)和心血管健康研究院發(fā)起FH門診篩查項(xiàng)目，旨在早期篩查和診斷FH患者降低ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床預(yù)后，制定了針對(duì)重點(diǎn)人群的選擇性篩查標(biāo)準(zhǔn)，建議符合下列任意1項(xiàng)者要進(jìn)入FH的篩查流程：（1）早發(fā)ASCVD（男性＜55歲或女性＜65歲即發(fā)生ASCVD）；（2）成年人血清LDL-C≥3.8 mmol/L（146.7 mg/dl），兒童血清LDL-C≥2.9 mmol/L（112.7 mg/dl），且能除外繼發(fā)性高脂血癥；（3）有皮膚/肌腱黃色瘤或脂性角膜弓（＜45歲）；（4）一級(jí)親屬中有上述3種情況［29］。2016年9月，經(jīng)國家衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心批準(zhǔn)，由北京協(xié)和醫(yī)院副院長、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院罕見病研究中心主任張抒揚(yáng)教授牽頭的國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專項(xiàng)“罕見病臨床隊(duì)列研究”完成立項(xiàng)工作（項(xiàng)目編號(hào)2016YFC0901500）［30］，旨在了解罕見病的精準(zhǔn)臨床表現(xiàn)和自然演變過程，全面了解我國罕見病的流行病學(xué)情況及遺傳特點(diǎn)，支持罕見藥研發(fā)及精準(zhǔn)診斷。2017年12月，F(xiàn)H門診篩查項(xiàng)目試點(diǎn)醫(yī)院啟動(dòng)［31］，在門診開展初步前瞻性觀察研究，旨在門診發(fā)現(xiàn)FH患者，并制定適用于我國的FH篩查標(biāo)準(zhǔn)，探討FH患者內(nèi)科-影像-檢驗(yàn)-外科等多學(xué)科管理模式，動(dòng)態(tài)觀察FH患者頸動(dòng)脈斑塊變化，盡早治療干預(yù)，從而改善預(yù)后。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院自2001年起在院領(lǐng)導(dǎo)的支持下，建立起多學(xué)科管理的HoFH“貞心志愿者”團(tuán)隊(duì)，已收集80個(gè)HoFH家系，并在門診篩查工作中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)HoFH患者，逐步完善了臨床信息登記，建立HoFH隊(duì)列數(shù)據(jù)庫，總結(jié)我國HoFH患者臨床特點(diǎn)，以更好地診斷和治療［32］。同時(shí)發(fā)現(xiàn)我國HoFH患者LP（a）水平為（54.3±43.3）mg/dl，其中＞50 mg/dl者占48%，遠(yuǎn)超過國外報(bào)道的25%［33］。2016年阜外醫(yī)院從早發(fā)冠心病患者中發(fā)現(xiàn)FH，在1 843例冠脈造影患者中，發(fā)現(xiàn)48.2%為早發(fā)冠心病患者，使用DLCN標(biāo)準(zhǔn)診斷明確/可能的FH患病率達(dá)到3.9%，其中7.1%為早發(fā)冠心病，0.9%為非早發(fā)冠心?。?4］。因此對(duì)于早發(fā)冠心病患者，更應(yīng)高度懷疑為FH，并注意對(duì)其家系的篩查。

7 小結(jié)與展望

多年來FH診斷率一直偏低，我國作為人口大國，遺傳負(fù)擔(dān)重，更應(yīng)加強(qiáng)FH患者篩查、診斷和治療。我國關(guān)于FH的大數(shù)據(jù)研究較少，應(yīng)重視FH患者的篩查。根據(jù)現(xiàn)有國情，采用級(jí)聯(lián)篩查，以先證者為索引病例篩查家系成員是一種經(jīng)濟(jì)有效的篩查方式。國際上對(duì)于FH治療的研究較多，但不同人群的治療效果可能略有差異。國際上已批準(zhǔn)PCSK9抑制劑用于FH患者［35］，我國國家藥品監(jiān)督管理局于2018-07-31批準(zhǔn)新藥依洛尤單抗（PCSK9抑制劑）上市［36］，作為首個(gè)用于HoFH藥物，也期待能為我國FH患者帶來福音。

作者貢獻(xiàn)：溫文慧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；匡澤民進(jìn)行文章的可行性分析；王綠婭進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。