2型糖尿病與阿爾茨海默病相關(guān)性機(jī)制的研究進(jìn)展

劉敏 譚麗陽 張軍 唐偉

(大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,遼寧 大連 116021)

2型糖尿病(T2DM)是非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM)，成人型糖尿病(DM)，主要以β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗為特征〔1〕。根據(jù)疾病防控中心(CDC)的統(tǒng)計(jì)，美國2010年新診斷的DM患者達(dá)1 700萬，是1990年的3倍。DM影響了2 900萬美國居民，每年花費(fèi)245美元。T2DM與肥胖、慢性炎癥，細(xì)胞毒性，急性期蛋白產(chǎn)生，腫瘤壞死因子(TNF)-α等均相關(guān)〔2〕。近期，相關(guān)〔3〕研究把T2DM作為阿爾茨海默病(AD)的一個(gè)危險(xiǎn)因素，對(duì)其進(jìn)行一些前瞻性病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示，T2DM與AD之間并無相關(guān)性，但有35%的AD患者患有T2DM。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，除年齡外，T2DM是AD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，促使AD早發(fā)。一項(xiàng)心腦血管健康研究〔4〕的調(diào)查顯示，僅患T2DM的患者發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)性較小，然而，當(dāng)DM和載脂蛋白(Apo)E共同存在時(shí)，癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，ApoE是散發(fā)AD的相關(guān)危險(xiǎn)因素?？傊?，流行病學(xué)數(shù)據(jù)〔1〕顯示，T2DM和其他心腦血管疾病危險(xiǎn)因素增加了AD患者的發(fā)病率，并且降低了AD的發(fā)病年齡。

1 T2DM

T2DM是一種胰島信號(hào)通路障礙導(dǎo)致的代謝性疾病。胰島素靶器官糖攝取降低，脂肪酸代謝障礙，導(dǎo)致自由脂肪酸的代謝增長，引起慢性高血糖，慢性炎癥，甚至進(jìn)展為心血管及神經(jīng)功能障礙〔1〕。95%以上的T2DM患者有局部淀粉樣蛋白的沉積，主要由胰淀素組成〔5〕。胰淀素和胰島素都是由胰島β細(xì)胞分泌，淀粉樣蛋白分布的廣度和胰島β細(xì)胞丟失的程度均與DM嚴(yán)重程度相關(guān)。病理研究〔6〕顯示T2DM與胰島淀粉樣多肽寡聚物的聚集相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)〔7〕證實(shí)，相關(guān)混合物可抑制胰島淀粉樣蛋白的聚集和毒性，但仍需進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。T2DM的發(fā)病率日益增高，對(duì)其更加關(guān)注，隨著治療方法的改善，DM患者生存時(shí)間延長，其并發(fā)癥愈發(fā)明顯。DM患者具有高發(fā)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，因此更易發(fā)生AD，在過去的幾十年，AD的發(fā)病率增長了一倍〔8～10〕。某種角度說，AD是T2DM的一種并發(fā)癥，有學(xué)者稱AD是3型DM〔11〕。

2 AD

AD主要以慢性漸進(jìn)性的癡呆和大腦皮層與海馬的萎縮為主要特征的老年退行性病變。與應(yīng)激、腦血管病、慢性缺氧、年齡、飲食等相關(guān)。主要病理特點(diǎn)為細(xì)胞外的Aβ沉積和細(xì)胞內(nèi)的tau纖維纏結(jié)〔8〕。多為散發(fā)型，散發(fā)的AD病因不明，有許多假設(shè)的理論如乙酰膽堿缺乏、tau蛋白過度磷酸化，Aβ沉積等。老年斑及神經(jīng)纖維纏結(jié)的積累與疾病的進(jìn)程呈正相關(guān)。其中Aβ學(xué)說是至今研究最好、最持久的，然而通過大量的臨床試驗(yàn)，阻止Aβ形成和聚集，增強(qiáng)Aβ清除均無進(jìn)展。如今提出一些新的理論，如血管功能障礙，氧化應(yīng)激及神經(jīng)炎癥，是AD的始動(dòng)因素，這些因素導(dǎo)致Aβ的增加，神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，增加氧化應(yīng)激和線粒體損傷，誘發(fā)炎癥過程，最終成為持久和慢性炎癥，導(dǎo)致tau蛋白的過度磷酸化，引起AD〔12〕。近期的許多研究〔13〕表明T2DM是AD的重要危險(xiǎn)因素之一，提高了AD的患病率。其相關(guān)機(jī)制在進(jìn)一步探究中。

3 T2DM與AD相關(guān)性機(jī)制

3.1胰島素受體障礙 在中樞神經(jīng)細(xì)胞和血腦屏障中存在著一些敏感的胰島素受體〔11〕。腦內(nèi)的糖攝入是飽和狀態(tài)，當(dāng)腦內(nèi)的糖吸收量增加時(shí)，則需上調(diào)胰島素受體。當(dāng)受體活動(dòng)受限，就會(huì)導(dǎo)致功能性低血糖，降低腦內(nèi)的血糖代謝率，這是AD的特征。另一方面，如果腦攝入糖正常，而胰島素不足，將會(huì)導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)形成。胰島素在認(rèn)知功能中有重要作用。如果胰島素作用準(zhǔn)確，將會(huì)提高認(rèn)知功能和記憶，但如果胰島素應(yīng)用受阻，將會(huì)影響認(rèn)知功能，導(dǎo)致胰島素抵抗，炎癥和高血糖，同時(shí)降低血腦屏障對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)腦內(nèi)的糖代謝。所以，當(dāng)能量在體內(nèi)消耗，腦內(nèi)的細(xì)胞供應(yīng)不足，會(huì)造成腦細(xì)胞營養(yǎng)缺乏，易發(fā)AD〔14〕。有實(shí)驗(yàn)顯示，AD和T2DM導(dǎo)致腦內(nèi)胰島素受體敏感性降低，導(dǎo)致糖平衡紊亂，也引起了胰島素的神經(jīng)保護(hù)作用障礙，促進(jìn)AD的進(jìn)展〔15，16〕。糖化作用增加了Aβ的毒性，引起AGE受體(RAGE)水平的增高。AD患者的胰島素管理提高了Aβ肽的比率(標(biāo)志著毒性降低)，增強(qiáng)了皮質(zhì)活動(dòng)，改善認(rèn)知〔17〕。所以胰島素及胰島素受體在T2DM與AD之間發(fā)揮著中間介導(dǎo)作用。

3.2淀粉樣蛋白 淀粉樣蛋白是AD和DM之間的相關(guān)分子。與AD相似，T2DM與胰島淀粉樣蛋白的沉積相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白的增多會(huì)破壞糖的穩(wěn)態(tài)平衡，并且影響β細(xì)胞功能〔18〕。T2DM被認(rèn)為是AD的一個(gè)危險(xiǎn)因素，二者都有局限性淀粉樣蛋白沉積〔19〕。眾所周知，Aβ是AD患者腦內(nèi)的淀粉樣蛋白。而胰島淀粉樣多肽(IAPP)，表達(dá)了幾乎50%的氨基酸序列，在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)：纖維原組成的任意一種肽可以引發(fā)或介導(dǎo)其他肽的聚集，證實(shí)了異源性種植的概念〔20〕。Aβ和IAPP的研究發(fā)現(xiàn)，存在一個(gè)肽聚集的重要區(qū)域，不同類型的IAPP發(fā)生交互作用〔21〕。IAPP與Aβ都在腦內(nèi)沉積，但并沒有說明IAPP的來源。IAPP是由各種腦組織分泌，但是折疊IAPP和IAPP前體可能是由胰島釋放，通過血腦屏障入腦，啟動(dòng)腦內(nèi)的Aβ。另外，脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP-1)可以從腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)Aβ，使之釋放入血，在肝中進(jìn)一步加工〔22〕。而胰島素可以介導(dǎo)LRP-1異位到肝細(xì)胞質(zhì)膜，促進(jìn)LRP-1介導(dǎo)的肝細(xì)胞Aβ再攝取。T2DM的患者，胰島信號(hào)應(yīng)答功能減退，從而導(dǎo)致Aβ清除障礙，支持Aβ在腦中聚集。因此，淀粉樣蛋白是AD和T2DM之間相關(guān)機(jī)制的紐帶。

3.3Toll樣受體(TLR)4 自然免疫在DM和AD中有重要作用。在DM中，慢性TLR4激活會(huì)促進(jìn)胰島素抵抗。TLR4介導(dǎo)的慢性炎癥也可以引起許多DM綜合征如DM腎病、DM視網(wǎng)膜病變、DM神經(jīng)病，并且會(huì)影響身體內(nèi)環(huán)境和腦部微環(huán)境。就AD而言，TLR4廣泛分布于腦組織，調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，TLR4激活所介導(dǎo)的胰島素抵抗導(dǎo)致大腦神經(jīng)元線粒體功能障礙，引起Aβ的沉淀和清除障礙。在早期，TLR4的激活有清除AB的作用，但是慢性長期的激活導(dǎo)致腦組織的AB沉積。Aβ沉積會(huì)釋放大量的炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性變及缺失。這可能是AD的重要發(fā)病機(jī)制。因此，我們推測，TLR4信號(hào)通路是DM與AD之間的潛在聯(lián)系〔23〕。

3.4線粒體功能障礙 糖是腦內(nèi)供能的物質(zhì)，腦內(nèi)的所有能量均由血液中的糖供應(yīng)。此外，線粒體為細(xì)胞提供95%的能量。因此腦的能量是由糖在腦內(nèi)線粒體中提供的。神經(jīng)細(xì)胞對(duì)線粒體功能障礙敏感，因此線粒體能量代謝障礙與AD的發(fā)生和發(fā)展有重要相關(guān)性〔24,25〕。胰島素在腦內(nèi)的有營養(yǎng)神經(jīng)，降低血糖的作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，腦胰島素缺乏和胰島素抵抗與AD和DM的發(fā)病機(jī)制相似(尤其是T2DM)。即使中到重度的胰島素抵抗的非DM患者，AD的患病風(fēng)險(xiǎn)仍然增加〔26〕。Aβ與胰島素共同對(duì)線粒體功能產(chǎn)生影響，通過促進(jìn)或減弱氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，故線粒體功能障礙可能是AD與DM之間的潛在機(jī)制。

3.5炎癥反應(yīng) AD和T2DM共同的病理生理機(jī)制之一，炎性過程，包括促炎因子的釋放，一些可以穿過血腦屏障。TNF：從AD患者中樞神經(jīng)的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放，從T2DM患者的外周巨噬細(xì)胞釋放。這一過程激活了細(xì)胞應(yīng)激通路，包括Iκ-B激酶(IKK)和蛋白激酶(PKR)，通過抑制中樞(AD)和周圍(T2DM)的胰島素受體基質(zhì)(IRS-1)，最終導(dǎo)致胰島素和胰島素樣生長因子(IGF)-1抵抗，胰島素抵抗和缺乏導(dǎo)致腦重塑，突觸功能障礙，神經(jīng)退行性變，和乙酰膽堿功能減退在DM和AD之間通過認(rèn)知功能障礙建立聯(lián)系〔27〕。

3.6其他 Aβ與信號(hào)通路和tau過度磷酸化反應(yīng)，聚合形成神經(jīng)纖維纏結(jié)。糖原合成酶激酶(GSK-3)在tau蛋白磷酸化中起到重要作用〔28〕。與此相似，另一個(gè)潛在的通路是氨基端激酶(JNK)，被慢性胰島素抵抗和高血糖激活。增加了胰島β細(xì)胞凋亡機(jī)制，增加了氧化應(yīng)激。同時(shí)，JNK作用蛋白-1命名為胰島腦(IB)1，可以調(diào)節(jié)JNK通路。因此，JNK、IB1、tau蛋白的過渡磷酸化、Aβ斑塊都是兩種疾病之間的相關(guān)聯(lián)系〔29〕。相關(guān)研究表明AD的Braak階段與膽堿乙酰化酶(ChAT)表達(dá)的降低有關(guān)，導(dǎo)致皮層神經(jīng)元胰島素或IGF-1受體對(duì)ChAT的免疫反應(yīng)性降低〔30〕。AD與DM 之間的潛在機(jī)制與ChAT，AGE，ApoE4，胰島素降解酶(IDE)，氧化應(yīng)激，低睪丸酮，膽固醇胰島素通路，血脂異常及神經(jīng)酰胺水平增高等相關(guān)。