益生菌治療幽門螺桿菌感染的研究進(jìn)展

廖曉敏 衛(wèi)金歧

(1中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 珠海 519000；2廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院消化內(nèi)科)

流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，我國幽門螺桿菌(Hp)感染率總體上仍很高，成人中達(dá)到40%～60%〔1〕。Hp與慢性胃炎、非潰瘍性消化不良、消化性潰瘍、胃腺癌和胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤均有密切關(guān)系。此外Hp感染與不明原因缺鐵性貧血、慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜、阿爾茨海默病、結(jié)直腸腺瘤和結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)，同時(shí)與動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓和肥胖等亦有一定關(guān)聯(lián)〔2〕。根除Hp對控制Hp相關(guān)疾病非常有益。Ando等〔3〕發(fā)現(xiàn)，根除Hp可提高血液循環(huán)中脂聯(lián)素水平，而脂聯(lián)素具有抗動脈粥樣硬化、增敏胰島素和擴(kuò)張血管的作用，因而根除Hp有利于預(yù)防代謝綜合征。王靜等〔4〕認(rèn)為，慢性阻塞性肺病患者根除Hp后可在一定程度上提高運(yùn)動耐力，減輕呼吸困難，提高生活質(zhì)量，減少急性發(fā)作次數(shù)。然而近幾年，隨著Hp對抗生素耐藥率的提高，Hp根除療效呈現(xiàn)逐年下降趨勢,此外，根除方案中多種抗生素的聯(lián)合使用導(dǎo)致不同程度的胃腸道菌群失調(diào)、胃腸功能紊亂，使得患者依從性差，這些都導(dǎo)致臨床治療面臨一定困難。益生菌制劑的應(yīng)用為防治Hp感染提供了新思路，其可調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、減少不良反應(yīng)、提高患者依從性，甚至可提高Hp根除率〔5〕。本研究對益生菌制劑聯(lián)合治療Hp研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Hp根除治療的現(xiàn)狀

第四次共識〔1〕中提到，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)的根除率已低于或遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于80%，將療程從7 d延長至10 d或14 d僅能使根除率提高5%左右。在我國多中心隨機(jī)對照研究中，序貫療法并未比標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法顯示出優(yōu)勢，伴同療法則缺乏我國的資料，除非有鉍劑使用禁忌，否則不推薦伴同療法。相反地，隨著抗菌藥物耐藥率的提高，鉍劑四聯(lián)療法再次受到重視，并且我國仍普遍獲得鉍劑，但臨床應(yīng)用時(shí)仍需注意鉍劑劑量、療程和禁忌證。共識指出根除失敗后再次治療時(shí)失敗的可能性很大，如有條件，可進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，但作用可能有限。

2 益生菌輔助根除Hp的相關(guān)研究

一項(xiàng)關(guān)于亞洲成人益生菌配方上市后臨床研究的綜合回顧〔6〕納入了24例成人臨床調(diào)查，關(guān)于Hp根除率的研究引用了一項(xiàng)大型隨機(jī)單盲對照試驗(yàn)的結(jié)果，即將參與的352例患者隨機(jī)分成兩組，一組給予標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)Hp根除方案，另一組給予標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案和益生菌制劑(含糞腸球菌、枯草芽孢桿菌，6×109cfu/d，2粒/次，3次/d)，結(jié)果顯示益生菌聯(lián)合Hp三聯(lián)療法較單用三聯(lián)療法可顯著提高Hp根除率(意向性治療分析，83.5% vs 73.3%)，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低(27/176 vs 56/176,P<0.05)。甘伙燁等〔7〕將370例Hp感染伴消化不良者隨機(jī)者隨機(jī)入選序貫療法組和序貫療法聯(lián)合益生菌組,序貫療法組前5 d 予埃索美拉唑+阿莫西林治療,后5 d予埃索美拉唑+克拉霉素+甲硝唑治療。序貫療法聯(lián)合益生菌組在序貫療法治療的基礎(chǔ)上每天給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌(培菲康,630 mg/次，2次/d,餐后冷開水服用,與抗生素間隔3 h 以上,共服用10 d)治療，結(jié)果顯示按意向性分析(ITT),序貫療法組Hp 根除率為81.1%,加用益生菌組為93.9%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；按符合方案分析(PP)，序貫療法組Hp 根除率為83.0%,加用益生菌組為94.9%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，不良反應(yīng)發(fā)生率,加用益生菌組為3.9%,低于序貫療法組的10.6%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023)。何晨熙等〔8〕將210例初次接受根除治療的Hp陽性患者隨機(jī)分為2 組，A 組:口服埃索美拉唑+ 阿莫西林+ 呋喃唑酮，2次/d，療程10 d；B組:與A 相同的三聯(lián)10 d療法，加布拉酵母菌(S.Boulardii) 散劑口服500 mg/次，2 次/d，應(yīng)用50℃以下溫水沖服，共用藥14 d，結(jié)果顯示A、B 組Hp根除率PP分別為70.7%、86.3%，ITT分別為66.7%、83.8%，B 組PP 和ITT 根除率均高于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B 組不良反應(yīng)發(fā)生率低于A 組(8.8% vs 28.3%，P<0.05)；在藥物耐受程度方面，B 組明顯優(yōu)于A組(P<0.05)。而林艷等〔9〕研究顯示7 d三聯(lián)療法加用布拉酵母菌較單用7 d三聯(lián)療法的Hp根除率有所提高(80.00% vs 73.33%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.542)。一項(xiàng)關(guān)于益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法根治兒童Hp的系統(tǒng)評價(jià)〔10〕共納入5個(gè)實(shí)驗(yàn)包括364例兒童，結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用益生菌制劑可提高抗Hp感染治療中的根治率，但并不能有效降低三聯(lián)療法治療中不良反應(yīng)的發(fā)生。有Meta分析〔11〕指出含有乳酸桿菌的益生菌作為輔助治療根除Hp是有效的，單獨(dú)給予乳酸桿菌也將明顯受益于根除治療，然而根除治療帶來的副作用可能不會減少(RR=0.88；95%CI0.73～1.06)。然而有文獻(xiàn)〔12〕指出標(biāo)準(zhǔn)的抗生素治療中加入益生菌可改善Hp根除率(聯(lián)合治療vs單獨(dú)根除Hp治療為81% vs 71%，P=0.03)。益生菌治療可降低Hp治療相關(guān)的副作用(聯(lián)合治療vs單獨(dú)根除Hp治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為23% vs 46%，P=0.04)。諸多臨床試驗(yàn)對益生菌抗Hp的根除率和安全性進(jìn)行評價(jià)，但試驗(yàn)結(jié)果有所差異，同時(shí)第四次全國Hp感染處理共識〔1〕指出，某些微生態(tài)制劑可減輕或消除Hp根除治療導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡，但是否可提高Hp根除率有待進(jìn)一步研究。

3 益生菌提高Hp根除率的作用機(jī)制

3.1產(chǎn)生抑制Hp的物質(zhì) 益生菌及其代謝產(chǎn)物能夠抑制或殺滅Hp。Hp菌體表面有尿素酶，通過分解宿主體內(nèi)的尿素產(chǎn)氨來中和胃酸，保護(hù)菌體免受傷害，益生菌通過產(chǎn)生有機(jī)酸抑制尿素酶的活性來殺滅Hp，體外實(shí)驗(yàn)〔13〕表明腸球菌培養(yǎng)的上清液能顯著抑制Hp的生長。

3.2抑制Hp的定植〔13〕益生菌能分泌蛋白作為介質(zhì)與胃腸道上皮細(xì)胞受體連接，從而定植于動物體內(nèi)，阻斷病原菌與胃腸道上皮細(xì)胞的黏附，不同的益生菌對于胃上皮細(xì)胞的黏附能力的強(qiáng)弱與其抑制Hp定植的效果有關(guān)。

3.3抑制Hp感染后的炎癥〔13〕有學(xué)者認(rèn)為益生菌是通過某些信號通路來達(dá)到抑制Hp感染后炎癥的，Hp感染胃黏膜發(fā)生炎癥時(shí)腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-8等炎癥介質(zhì)會大量表達(dá)，核因子(NF)-κB通路和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路表達(dá)會增強(qiáng)，但是若對于即將感染的胃黏膜給予益生菌預(yù)處理，結(jié)果就會發(fā)生改變；另有認(rèn)為益生菌是通過阻斷NF-κB通路，上調(diào)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)-2或SOCS-3表達(dá)，活化STAT-1/STAT-3和鈍化蛋白酪氨酸激酶(JAK)2通路共同作用下，炎癥反應(yīng)得到抑制。

3.4減少不良反應(yīng)、提高患者依從性〔14〕益生菌制劑可通過改善腸道菌群失調(diào)減輕抗菌藥物導(dǎo)致的腹瀉、便秘等不良反應(yīng)，顯著提高患者對Hp根除治療的依從性，從而提高Hp根除率。

4 益生菌面臨的臨床應(yīng)用問題

2012年的一項(xiàng)Meta分析〔15〕納入了使用特定的益生菌治療或預(yù)防儲袋炎，感染性腹瀉，腸易激綜合征，Hp艱難梭菌病，抗生素相關(guān)性腹瀉，旅行者腹瀉或壞死性小腸結(jié)腸炎的人群的隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示益生菌有在所有八個(gè)胃腸疾病產(chǎn)生積極顯著的影響，相對危險(xiǎn)度為0.58(95%CI0.51～0.65)。Kuo等〔16〕將感染Hp的沙鼠分為5組并給予不同療程的含嗜酸乳桿菌，乳雙歧桿菌等的酸奶，觀察到最終5組的Hp陽性率分別為A組60%,B組75%,C組67%,D組44%,E組100%，得出長期攝入酸奶可降低Hp感染，指出長期服用酸奶將會是治療Hp感染的另一種策略。然而長期應(yīng)用抗生素或靜脈置管的患者服用釀酒酵母菌和布拉酵母菌有導(dǎo)致真菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)。長期服用枯草芽孢桿菌存在導(dǎo)致膽管炎的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上對于基礎(chǔ)疾病較重、免疫力低下、長期應(yīng)用抗生素、中央靜脈置管的患者給予益生菌治療時(shí)應(yīng)慎重考慮〔14〕。

諸多臨床研究評價(jià)益生菌抗Hp的根除率和不良反應(yīng)發(fā)生率的結(jié)果不盡相同，影響因素不甚明確，可能與益生菌的種類、益生菌的數(shù)量、益生菌的最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)、益生菌的應(yīng)用療程、含益生菌方案應(yīng)該用于一線治療還是二線補(bǔ)救治療等有關(guān)，明確上述問題需進(jìn)行大樣本、多中心臨床試驗(yàn)深入研究。