硫唑嘌呤聯(lián)合美沙拉嗪治療炎癥性腸病致急性骨髓抑制一例報道并文獻(xiàn)回顧

楊元明，鄭歡，黃紹剛，張海燕，林曉豐

本文創(chuàng)新點：

本文的創(chuàng)新點在于認(rèn)識骨髓抑制時不單純指出僅硫唑嘌呤發(fā)揮其作用，更結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，提出5-氨基水楊酸制劑和硫唑嘌呤聯(lián)合使用可能增加骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險，豐富了關(guān)于免疫抑制劑不良反應(yīng)的研究。提示臨床醫(yī)生在臨床過程中應(yīng)當(dāng)審慎用藥，對于可能發(fā)生的潛在風(fēng)險應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種原因不明的慢性炎癥性腸?。╥nflammatory bowel diseases，IBD），常因腸道的器質(zhì)性病變導(dǎo)致腹痛、腹瀉、黏液膿血便等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）及其衍生物6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）是誘導(dǎo)和維持IBD緩解的重要藥物。AZA是通過抑制淋巴細(xì)胞增殖產(chǎn)生免疫抑制作用，被廣泛用于治療激素依賴、抵抗或者氨基水楊酸制劑療效不佳的IBD。國內(nèi)外大量研究表明，AZA能夠?qū)崿F(xiàn)激素撤停、促進(jìn)黏膜愈合，從而改善患者生活質(zhì)量，療效確切［1-3］。同時，其不良反應(yīng)也逐漸被重視，研究發(fā)現(xiàn)我國使用AZA的患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)24.6%［4］，其主要的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)損害、肝功能損害、感染等［5］，且骨髓抑制是AZA常見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)［4］。

5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）廣泛應(yīng)用于誘導(dǎo)和維持UC緩解［6］，同樣也用于治療克羅恩病，尤其是防止其術(shù)后復(fù)發(fā)。因此，臨床中聯(lián)合應(yīng)用美沙拉嗪和AZA很常見。研究表明AZA或6-MP聯(lián)合美沙拉嗪可以增加6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-TGNs）水平從而提升治療效果，但與此同時也增加了骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險［7］。目前，氨基水楊酸制劑輔助AZA和6-MP治療活動性IBD的機制尚不清楚，采用AZA治療后是否繼續(xù)使用5-ASA治療仍然存在分歧。本文通過報道廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院消化內(nèi)科成功救治的1例口服AZA 18個月后聯(lián)合應(yīng)用美沙拉嗪2個月出現(xiàn)急性骨髓抑制的IBD患者，以期指出IBD聯(lián)合用藥中存在的問題。

1 病例簡介

患者，男，25歲，2013年因反復(fù)腹痛、黏液膿血便，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院被診斷為UC，予柳氮磺胺吡啶片、激素治療，1年后患者癥狀緩解自行停藥。2016年2月患者腹痛、黏液膿血便癥狀再發(fā)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治使用英夫利昔單抗治療（300 mg/次，共6個療程，第1～3療程于第0、2、6周執(zhí)行，第4～6療程每隔8周予相同劑量），并于第4療程加用AZA（50 mg/次，2次/d，口服），2016年10月AZA加量為50 mg（早）、75 mg（晚）口服，經(jīng)治療后患者癥狀緩解，自訴服用AZA期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能未見異常。2017年9月再次出現(xiàn)腹痛、黏液膿血便，5～6次/d，遂于2017-09-19至廣東省中醫(yī)院就診；2017-10-23行腸鏡檢查示UC活動期，C反應(yīng)蛋白19.4 mg/L，予加用美沙拉嗪（1 g/次，4次/d，口服），治療后患者腹痛緩解，大便次數(shù)減少為3～4次/d，仍夾雜少量鮮血及膿液，服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)，2017-10-24血常規(guī)示血紅蛋白113 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)3.36×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)4.67×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)2.50×109/L。2017-11-07血常規(guī)示血紅蛋白107 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)3.18×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)4.51×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)2.06×109/L。2017-12-12患者門診復(fù)查血常規(guī)示血紅蛋白41 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)1.20×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)3.05×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.99×109/L，血小板計數(shù)68×109/L，患者貧血貌嚴(yán)重，擬“急性骨髓抑制？潰瘍性結(jié)腸炎”收入廣東中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科。

入院后即停用AZA，血常規(guī)示三系顯著減少，達(dá)到骨髓抑制（Ⅲ度）診斷標(biāo)準(zhǔn)［8-9］，并行骨髓穿刺檢查，骨髓細(xì)胞學(xué)檢驗意見：骨髓增生減低，以粒系、巨核細(xì)胞兩系減少明顯。住院期間積極進(jìn)行綜合治療，包括輸注紅細(xì)胞懸液、注射用重組人白介素11、重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液以及預(yù)防感染等。2017-12-13血常規(guī)示血紅蛋白35 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)1.04×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)1.29×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.49×109/L，血小板計數(shù)52×109/L。2017-12-14血常規(guī)示血紅蛋白58 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)1.84×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)1.84×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.95×109/L，血小板計數(shù)39×109/L。2017-12-15血常規(guī)示血紅蛋白68 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)2.19×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)1.56×109/L，中性粒細(xì)胞計 數(shù) 0.68×109/L， 血 小 板計 數(shù) 60×109/L。2017-12-16血常規(guī)示血紅蛋白67 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)2.15×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)2.01×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.78×109/L，血小板計數(shù)67×109/L。2017-12-18血常規(guī)示血紅蛋白69 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)2.19×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)3.78×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù) 1.87×109/L，血小板計數(shù) 132×109/L。2017-12-21血常規(guī)示血紅蛋白70 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)2.25×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)7.57×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)5.27×109/L，血小板計數(shù)286×109/L。2017-12-23血常規(guī)示血紅蛋白78 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)2.51×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)3.59×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)1.65×109/L，血小板計數(shù)403×109/L。住院治療12 d后，患者一般情況可，各項指標(biāo)均較之前明顯恢復(fù)。

2 討論

IBD是歐美國家的常見疾病類型，我國關(guān)于該病的普通人群流行病學(xué)資料尚不多見。但近年來因本病就診的人數(shù)呈明顯增加趨勢，在我國已經(jīng)成為消化系統(tǒng)常見?。?0］。對于其治療，國內(nèi)眾多共識均推薦5-ASA為一線治療用藥，對于激素依賴型或無效者常應(yīng)用AZA或6-MP［10-12］。

AZA（商品名為依木蘭）說明書中提到使用本藥可能會產(chǎn)生劑量相關(guān)性、可逆性的骨髓抑制，常見白細(xì)胞減少癥，偶見貧血及血小板減少性紫癜［5，13］。一項基于364例接受AZA治療的IBD患者臨床資料回顧性分析顯示骨髓抑制于平均用藥3.9個月后出現(xiàn)，說明AZA的骨髓抑制大多早發(fā)［14］。AZA是嘌呤類似物的免疫抑制劑，口服后在肝臟轉(zhuǎn)化為6-MP，再經(jīng)次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）等代謝轉(zhuǎn)化為6-TGNs而發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)［15］。6-MP的代謝與巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMP）密切相關(guān)，6-MP可被TPMP和黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）分別轉(zhuǎn)化為無活性代謝產(chǎn)物6-甲基巰嘌呤核糖核酸（6-methylmercaptopurine nucleotides，6-MMPR）和6-硫尿酸（6-thiouric acid，6-TUA），從而減少活性代謝產(chǎn)物6-TGNs的生成。TPMP活性降低者的6-TGNs生成增多，細(xì)胞毒效應(yīng)增強，從而易發(fā)生骨髓抑制等不良反應(yīng)［16］。

5-ASA是治療輕、中度IBD的首選藥物，為IBD最經(jīng)典的抗炎劑［17］。國內(nèi)目前常用的5-ASA為美沙拉嗪，一方面通過抑制炎性遞質(zhì)白三烯和前列腺素的合成從而發(fā)揮對腸道黏膜炎癥的抑制作用，另一方面通過抑制腸道黏膜免疫反應(yīng)而發(fā)揮局部抗炎作用。

聯(lián)合用藥是臨床治療IBD的常用方法［18］。治療UC時，常聯(lián)合使用AZA和5-ASA，美沙拉嗪是5-ASA中療效顯著且廣泛應(yīng)用的藥物，故臨床中常聯(lián)合使用美沙拉嗪與AZA。一項來自澳大利亞的調(diào)查顯示，超過半數(shù)的臨床醫(yī)生會聯(lián)合使用AZA和5-ASA［19］。國外研究表明，5-ASA對AZA和6-MP代謝產(chǎn)物6-TGNs呈劑量依賴型，即在聯(lián)合使用5-ASA（2 g/d）4周后6-TGNs水平比聯(lián)合用藥前升高約40%，而在5-ASA劑量增加至4 g/d且聯(lián)合用藥4周后，6-TGNs水平比聯(lián)合用藥前升高70%左右［20］。多項研究表明5-ASA與AZA或6-MP聯(lián)合使用可以升高6-TGNs水平從而增強療效，但同時也會增高不良反應(yīng)發(fā)生率。NGUYEN等［21］研究也證實了聯(lián)合使用氨基水楊酸制劑可提高6-TGNs水平，但同時增加了不良反應(yīng)，尤其是增高了骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險，而且對IBD的緩解率影響不大。國內(nèi)一項基于139例IBD患者的回顧性研究中，45例采用AZA或6-MP聯(lián)合美沙拉嗪治療，94例為單純使用AZA或6-MP，其骨髓抑制發(fā)生率分別為47%和16%，多元線性回歸分析結(jié)果顯示聯(lián)合使用5-ASA是發(fā)生骨髓抑制的唯一危險因素〔OR=3.45，95%CI（1.31，9.04），P=0.01〕［22］。

AZA有較好的耐受性，僅小部分人群會發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制。雖然骨髓抑制可以發(fā)生在用藥后的任何時期，但數(shù)據(jù)顯示其發(fā)生多集中于用藥的第1個月內(nèi)［23］，與楊黃歡［14］的研究結(jié)果存在一定差異，楊黃歡［14］回顧性研究表明白細(xì)胞計數(shù)減少于用藥后平均3.9個月出現(xiàn)，大部分發(fā)生在用藥后1個月內(nèi)，部分發(fā)生于用藥1年后，說明骨髓毒性大多早發(fā)，但也可遲發(fā)。而聯(lián)合使用5-ASA對IBD患者應(yīng)用AZA的劑量、療效產(chǎn)生的作用及不良反應(yīng)發(fā)生機制目前尚不清楚。TPMP作為AZA代謝酶之一，一直是相關(guān)研究的熱點。BERMEJO等［24］曾報道5-ASA會抑制TPMP的活性，引起6-TGNs水平升高，并增高骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險。藥物反應(yīng)的個體差異也是藥物發(fā)生不良反應(yīng)的重要因素，轉(zhuǎn)運蛋白在表達(dá)和功能上有很大的差異，也就可以解釋藥物的藥動學(xué)及臨床療效的個體差異［25］。DE ACOSTA等［26］發(fā)現(xiàn)代謝酶TPMP的基因多態(tài)性與AZA、6-MP引起的不良反應(yīng)尤其是骨髓抑制的發(fā)生相關(guān)。KIM等［27］也發(fā)現(xiàn)FTO基因p.A134T亞型變異與AZA誘導(dǎo)的白細(xì)胞計數(shù)減少有關(guān)。一項來自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的病例研究表明NUDT15基因變異是AZA引起中國受試者毒性的一個重要預(yù)測因子［28］。本例患者為25歲男性，UC病史4年，應(yīng)用AZA 18個月內(nèi)，監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能未見異常。使用AZA第19個月時與美沙拉嗪聯(lián)合用藥，用藥2個月后出現(xiàn)急性骨髓抑制，可能與青年患者各臟器的組織結(jié)構(gòu)和生理功能良好有關(guān)，從而影響了機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生時間延后。本例患者TPMP活性目前未知，但從病程來看患者在加服美沙拉嗪后很快出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，可能與其明顯提高的6-TGNs水平有關(guān)。遺憾的是未對本例患者進(jìn)行進(jìn)一步的篩查，未能檢測骨髓抑制發(fā)生時及血常規(guī)恢復(fù)后的TPMP活性，未對是否存在特異性基因位點的缺失或變異從而引起骨髓抑制進(jìn)行進(jìn)一步研究。

本例患者定期監(jiān)測血常規(guī)，及時發(fā)現(xiàn)急性骨髓抑制，經(jīng)積極治療，并未出現(xiàn)骨髓抑制導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥，經(jīng)停藥并進(jìn)行綜合處理后可恢復(fù)。提示在應(yīng)用AZA治療相關(guān)疾病前應(yīng)系統(tǒng)評估患者安全性指標(biāo)并監(jiān)測患者TPMP活性，對TPMP活性較低者應(yīng)慎用、減少藥物劑量或者更換其他免疫抑制劑；在聯(lián)合用藥過程中更應(yīng)嚴(yán)密檢測血常規(guī)、肝腎功能等，防止不良反應(yīng)的發(fā)生［29］。

對于IBD治療中5-ASA與AZA或6-MP的聯(lián)合用藥，國外存在其他觀點。KWAK等［30］研究表明AZA或6-MP聯(lián)合應(yīng)用5-ASA較單用AZA或6-MP并未發(fā)揮更大的治療作用，但其為回顧性研究，可能存在選擇和數(shù)據(jù)收集方面的偏倚。因此還需要更大樣本的多中心隨機對照研究進(jìn)一步闡釋，臨床中也需要更多類似特征性病例的研究和報道才能觸及更廣闊的未知領(lǐng)域，從而臨高IBD的總體治療水平，減少藥物的不良反應(yīng)。

作者貢獻(xiàn)：楊元明、黃紹剛進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；黃紹剛、張海燕進(jìn)行文章的可行性分析；林曉豐進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；楊元明進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理，撰寫論文；鄭歡、張海燕進(jìn)行論文的修訂；鄭歡、黃紹剛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；黃紹剛對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。