Takotsubo綜合征研究進(jìn)展

李東梅 劉亞聰 樊吉文 張夢(mèng)洋 劉全

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

Takotsubo綜合征于1991年被首次報(bào)道，因其左心室造影與日本頸窄基底寬的捕章魚罐子相似而得名〔1〕，隨著類似病例報(bào)道量增加，命名多樣，也被稱為心尖樣氣球綜合征，壺腹型心肌病和心碎綜合征。2006年美國心臟聯(lián)合會(huì)(AHA)正式將此類疾病命名為應(yīng)激性心肌病(SCM)〔2〕，2008年歐洲心臟學(xué)會(huì)(ESC)將此歸于未分類心肌病〔3〕，2015年ESC綜合大量的臨床報(bào)道及研究，認(rèn)為術(shù)語“心肌病”意味著心肌的原發(fā)性疾病，而Takotsubo綜合征患者似乎沒有原發(fā)性肌肉疾病，也沒有發(fā)現(xiàn)常見的遺傳改變，故建議以“Takotsubo綜合征”統(tǒng)一術(shù)語命名，同時(shí)也表達(dá)了對(duì)原創(chuàng)的尊重〔4〕。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1高濃度兒茶酚胺誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈痙攣 有研究〔5〕認(rèn)為，急性兒茶酚胺釋放能產(chǎn)生心肌頓抑，導(dǎo)致遠(yuǎn)端微血管痙攣，引起微循環(huán)障礙，造成相應(yīng)區(qū)域心肌缺血、壞死，出現(xiàn)心臟功能失代償表現(xiàn)。其心肌頓抑可能與短時(shí)間釋放大量?jī)翰璺影奉惣に貙?dǎo)致心肌細(xì)胞β2-腎上腺素能受體通路由興奮性Gs耦聯(lián)通路轉(zhuǎn)為抑制性Gi耦聯(lián)通路相關(guān)〔6〕。Wittstein等〔7〕對(duì)13例確診Takotsubo綜合征的患者進(jìn)行血漿兒茶酚胺激素水平檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)急性期其兒茶酚胺水平較急性心肌梗死患者高2～3倍，是正常人的7～34倍。

1.2心臟微循環(huán)功能障礙 絕大部分Takotsubo綜合征患者存在不同程度的心肌損傷標(biāo)志物升高，心電圖提示不同導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，T波改變，存在不同程度的心肌細(xì)胞壞死。有研究〔8〕認(rèn)為心尖部供血主要來自于前降支，多繞過心尖沿心臟膈面走行，且心尖部屬冠脈供血末端，容易受累，易出現(xiàn)相應(yīng)區(qū)域微循環(huán)供血障礙，因此也有學(xué)者提出冠脈畸形假說。這一供血特點(diǎn)，與左室造影呈現(xiàn)的整個(gè)心尖部收縮功能減弱或消失結(jié)果一致〔9〕。

1.3兒茶酚胺心臟毒性學(xué)說 Shao等〔10，11〕經(jīng)腹腔注射大劑量異丙腎上腺素成功誘導(dǎo)SD大鼠Takotsubo綜合征病變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)受損心肌出現(xiàn)代謝障礙及電生理紊亂。 Shao等〔12〕提出超生理濃度兒茶酚胺可以導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，從而誘發(fā)心肌局部運(yùn)動(dòng)障礙假說，強(qiáng)調(diào)左心室流出道梗阻及后負(fù)荷的增加在Takotsubo綜合征發(fā)病中扮演重要角色。可見大量?jī)翰璺影丰尫趴赡軐?dǎo)致心肌細(xì)胞毒性。

1.4心功能不全 左室心尖部缺乏其他心室壁所有的三層心肌結(jié)構(gòu)可能出現(xiàn)在代償功能低下時(shí)，該部位心肌容易失去順應(yīng)性。該綜合征多發(fā)生于中老年人群，其本身心臟代償功能呈下降趨勢(shì)，神經(jīng)內(nèi)分泌激素紊亂風(fēng)險(xiǎn)大，心肌協(xié)調(diào)性功能減弱，在應(yīng)激狀態(tài)下，易誘發(fā)急性心功能不全〔13〕。

1.5更年期女性雌激素缺乏 目前普遍認(rèn)為該病主要高發(fā)于更年期女性。6 837例Takotsubo綜合征中90%為更年期女性，年齡66～80歲。24 701例Takotsubo綜合征患者中89%為女性，主要發(fā)病年齡為(66.9±30.7)歲，其中59.6%的患者年齡≥65歲〔14，15〕。德國Takotsubo綜合征研究機(jī)構(gòu)納入了324例確診該病的患者，91%為女性，其主要年齡在(68±12)歲；僅9%為男性，主要年齡在(66±12)歲〔16〕。因此，該病可能與雌激素調(diào)控心肌對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)有關(guān)及更年期女性雌激素缺乏后更易出現(xiàn)精神壓力應(yīng)激〔17〕。

2 臨床分型和誘發(fā)因素

2015年ESC指出，基于精神及軀體應(yīng)激因素能誘發(fā)Takotsubo綜合征事件，將其臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性〔4〕。

2.1原發(fā)性Takotsubo綜合征 常以急性心臟癥狀就醫(yī)，應(yīng)激誘發(fā)因素不明確?？赡艽嬖跐撛诩膊?，但不是兒茶酚胺升高的主要原因，其臨床管理取決于具體的并發(fā)癥。

2.2繼發(fā)性Takotsubo綜合征 大部分患者存在精神和(或)軀體應(yīng)激因素，二者所占比例相似。在這些患者中，交感神經(jīng)系統(tǒng)的突然激活或兒茶酚胺的升高導(dǎo)致急性Takotsubo綜合征作為原發(fā)病或其治療的并發(fā)癥。有研究報(bào)道女性Takotsubo綜合征患者發(fā)病前多有慢性焦慮病史〔17〕。Takotsubo綜合征的死亡發(fā)生率研究(COUNTS)發(fā)現(xiàn)此類患者心理疾病比例高達(dá)24%〔18〕。El-Sayed等〔19〕發(fā)現(xiàn)，焦慮性障礙、情緒異常、酗酒及吸毒等是該病發(fā)病的重要預(yù)測(cè)因子。軀體應(yīng)激主要是基礎(chǔ)疾病〔4〕，2015年ESC具體闡述了包括內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病〔如嗜鉻細(xì)胞瘤，甲狀腺毒癥(內(nèi)源性和醫(yī)源性)，抗利尿激素異常分泌綜合征(SIADH)，Addisonian危象，多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A綜合征，高血糖高滲狀態(tài)，低鈉血癥，嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥，阿狄森病，促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥，自身免疫性多內(nèi)分泌綜合征Ⅱ等〕，神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如急性神經(jīng)外科急癥，急性神經(jīng)肌肉危象，癲癇發(fā)作，邊緣性腦炎，缺血性腦卒中，后部可逆性腦病綜合征等)，呼吸系統(tǒng)疾病(如哮喘或慢性阻塞性疾病急性發(fā)作，急性肺栓塞，急性氣胸等)〔20〕，產(chǎn)科疾病(如流產(chǎn)，分娩，緊急剖腹產(chǎn)等)，胃腸道系統(tǒng)疾病(如急性膽囊炎，膽絞痛，急性胰腺炎，嚴(yán)重嘔吐，嚴(yán)重腹瀉，偽膜性結(jié)腸炎等)，感染(如嚴(yán)重?cái)⊙Y)，心臟疾病(如起搏器術(shù)后，房顫電復(fù)律后等)，血液系統(tǒng)疾病〔如輸血，血栓性血小板減少性紫癜(TTP)〕，外科全麻手術(shù)及藥物(如過量?jī)翰璺影奉惣に刈⑸?等可能引起Takotsubo綜合征事件因素。對(duì)于此類患者管理，不僅要關(guān)注Takotsubo綜合征及其心臟并發(fā)癥，還應(yīng)關(guān)注引發(fā)綜合征的病癥。

3 臨床特征及診斷標(biāo)準(zhǔn)

分析近年來Takotsubo綜合征相關(guān)報(bào)道，其臨床特征歸納如下：(1)常存在應(yīng)激誘發(fā)因素；(2)臨床表現(xiàn)酷似急性冠脈綜合征(ACS)，有典型的胸痛，嚴(yán)重者伴心源性休克；(3)冠脈造影正?；蚺c病變無關(guān)的狹窄；(4)超聲心動(dòng)圖或左心室造影提示心尖及其附近區(qū)域功能障礙，而基底部增強(qiáng)；(5)心電圖有新出現(xiàn)的ST段改變及T波的變化，以ST段抬高最為多見；(6)心肌標(biāo)記物輕至中度升高；(7)中老年女性多見；(8)癥狀重，但恢復(fù)快，預(yù)后較好。其中，前4條應(yīng)為必備條件〔21〕。Takotsubo綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括Mayo診療中心(2008年修改)〔22〕，日本Takotsubo心肌病組，哥德堡研究小組和Takotsubo意大利研究中心標(biāo)準(zhǔn)，ESC經(jīng)過審查，調(diào)整并修改了這些標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)生新的Takotsubo綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕，包括解剖學(xué)特征，心電圖改變，心臟生物標(biāo)志物和心肌功能障礙的可逆性：(1)心臟左室或右室心肌局部室壁一過性運(yùn)動(dòng)障礙，常由應(yīng)激觸發(fā)(如情緒或軀體應(yīng)激)；(2)室壁運(yùn)動(dòng)異常范圍超過單支冠脈血管供血區(qū)域；(3)無冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性病變血管證據(jù)，包括急性斑塊破裂，血栓形成，冠狀動(dòng)脈夾層或其他病理狀況；(4)急性期期間(3個(gè)月)出現(xiàn)新的及可逆的心電圖異?！踩鏢T段抬高，ST段壓低，左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBBb)，T波倒置和(或)QTc延長(zhǎng)〕；(5)急性期血清利鈉肽(BNP)或氨基末端BNP前體(NT-proBNP)顯著升高；(6)肌鈣蛋白輕度升高，其水平與存在的心臟功能障礙程度不符；(7)心臟影像學(xué)檢查心室收縮功能在3～6個(gè)月基本恢復(fù)。與修改的Mayo診斷標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別是包含嗜鉻細(xì)胞瘤。對(duì)于這類患者的急性Takotsubo綜合征可能是由兒茶酚胺風(fēng)暴引起的，其形式與突然緊張經(jīng)歷后的兒茶酚胺風(fēng)暴類似。病理生理學(xué)和臨床表型相同，因此2015年ESC共識(shí)是包括嗜鉻細(xì)胞瘤患者，但將其視為繼發(fā)Takotsubo綜合征病例。

4 臨床治療及預(yù)后

Takotsubo綜合征較其他心臟疾病最明顯的特點(diǎn)在于其可逆性心臟功能不全，因此這類患者總體治療效果及預(yù)后良好，但嚴(yán)重病變時(shí)也可伴有心源性休克、心臟猝死、惡性心律失常發(fā)生，因此對(duì)于Takotsubo綜合征患者可考慮分層治療，對(duì)于高危人群應(yīng)積極重視，避免死亡事件發(fā)生。

該病主要機(jī)制考慮為兒茶酚胺大量釋放導(dǎo)致心肌損傷，因此建議連續(xù)應(yīng)用β受體阻滯劑以避免持續(xù)交感神經(jīng)興奮。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可減少神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素，減少內(nèi)皮素生成，增加激肽和前列腺素生成，減少醛固酮分泌，從而達(dá)到擴(kuò)血管和減少鈉水潴留。但目前尚無明確研究數(shù)據(jù)證實(shí)β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)此類患者的具體獲益情況〔23〕。硝酸酯類藥物可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，緩解冠脈痙攣，減輕胸痛。對(duì)于嚴(yán)重急性心力衰竭患者，可應(yīng)用利尿劑降低血壓，減輕前負(fù)荷，緩解肺水腫。對(duì)于頻發(fā)心律失?；颊撸勺们閼?yīng)用抗心律失常物對(duì)癥治療。對(duì)于嚴(yán)重充血性心力衰竭者或者確診血栓形成者建議使用抗凝藥物，首選口服抗凝藥物或肝素(低分子肝素)〔24，25〕。對(duì)于急性心源性休克，心搏驟停和嚴(yán)重惡性心律失常患者，早期積極生命支持，心肺復(fù)蘇和電除顫等急救治療對(duì)于挽救患者生命尤為重要，在疑似Takotsubo綜合征時(shí)應(yīng)盡量避免盲目急診冠脈介入治療〔26〕。此類患者多因嚴(yán)重應(yīng)激因素誘發(fā)，且多發(fā)于更年期女性，因此積極消除誘因，盡早開展心理干預(yù)，可能是Takotsubo綜合征最好的預(yù)防和治療。Takotsubo綜合征與ACS酷似，但其總體預(yù)后較ACS良好。其多有胸痛，心肌損傷標(biāo)志物升高，心電圖ST段抬高，符合急性心肌梗死全球統(tǒng)一定義〔27〕，因此容易對(duì)無冠脈造影條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)造成誤診，給治療帶來風(fēng)險(xiǎn)，也加大了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)于Takotsubo綜合征患者，臨床醫(yī)生應(yīng)做到了解該病，知曉及時(shí)正確的治療，避免誤診造成的不適合的治療所帶來的不良事件風(fēng)險(xiǎn)，使患者在最大程度上獲益。