逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥活性的天然產(chǎn)物研究進(jìn)展

王俊敏， 王慧杰，2， 孫彥君?， 陳 輝， 郝志友

（1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院， 河南 鄭州 450046； 2. 廣西醫(yī)科大學(xué)， 廣西 南寧 530021）

多藥耐藥是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性的同時(shí)， 對(duì)其他結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物也產(chǎn)生耐藥的一種交叉抗藥性， 是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的重要原因之一[1］， 開發(fā)新的抗腫瘤藥物、 尋找多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)劑與抗腫瘤藥物合用以恢復(fù)多藥耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性是克服多藥耐藥的2 種主要途徑。 由于具有低毒、 資源豐富、 作用靶點(diǎn)多等優(yōu)點(diǎn)， 許多學(xué)者將目光轉(zhuǎn)向天然藥物， 希望從中篩選出具有抗多藥耐藥的天然活性成分， 故本文對(duì)近年來該類成分在相關(guān)方面的研究進(jìn)行概述。

1 生物堿

1.1 苦參堿 苦參堿是豆科植物苦參、 苦豆子、 廣豆根等中藥中的活性成分。 李旭芬等[2］發(fā)現(xiàn)， 苦參堿對(duì)K562 及K562／vin 生長(zhǎng)均有一定抑制作用， 在2.0 mmol／L 濃度下效果最為顯著； 孫付軍等[3］建立小鼠S180腫瘤細(xì)胞多藥耐藥模型，分為100、50 mg／kg 組，分別灌胃給予0.5%、0.25%苦參堿0.2 mL／10 g 四周后， P 糖蛋白（P170） 在腹水型小鼠S180細(xì)胞中表達(dá)明顯增加， 并與正常S180細(xì)胞組比較存在顯著差異， 表明苦參堿可明顯降低多藥耐藥腫瘤細(xì)胞P170 表達(dá)， 逆轉(zhuǎn)其多藥耐藥； 張金廷等[4］通過苦參堿對(duì)人口腔上皮癌細(xì)胞KB 及其多藥耐藥細(xì)胞株KBv200的生長(zhǎng)影響實(shí)驗(yàn)， 確定其質(zhì)量濃度在0.50 mg／mL 以上時(shí)對(duì)2 種細(xì)胞的增殖有抑制作用[4］； 魏昌晟等[5］發(fā)現(xiàn)苦參堿能抑制PgP、 MRP1 等耐藥蛋白表達(dá)， 增加抑癌基因PTEN 表達(dá)，從而發(fā)揮其逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥株MCF-7／ADR 多藥耐藥的作用， 而且隨著其質(zhì)量濃度提高（0.3、 0.6、 1.2 g／L） 作用也隨之增強(qiáng)， 其機(jī)制可能是通過抑制PI3K／AKT 通道發(fā)揮作用； 胥雄陽等[6］報(bào)道， 200 mg／L 苦參堿作用后， 耐藥肝癌細(xì)胞的P-gP、 MRP 蛋白表達(dá)下調(diào)， Bax 蛋白表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)順鉑（DDP）、 促凋亡因子增加， 對(duì)西藥耐藥性發(fā)生不同程度逆轉(zhuǎn)， 以順鉑、 絲裂霉素、 長(zhǎng)春新堿更明顯。

1.2 粉防己堿 粉防己堿為防己科植物粉防己的主要生物堿， 也稱為漢防己甲素。 劉風(fēng)玲等[7］將2 μmol／L 粉防己堿與不同濃度順鉑聯(lián)合作用48 h 后發(fā)現(xiàn)， 順鉑對(duì)人卵巢癌耐藥細(xì)胞株SKOV3／DDP 細(xì)胞的IC50為3.89 μg／mL， 耐藥指數(shù)約為1.6， 表明粉防己堿可部分逆轉(zhuǎn)SKOV3／DDP 的耐藥性， 能通過顯著提高細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度來起到逆轉(zhuǎn)作用；許文林等[8］通過自身對(duì)照方法， 對(duì)多種化療方案治療無效的22 例多藥耐藥急性白血病和多發(fā)性骨髓瘤患者以240 mg／d粉防己堿逆轉(zhuǎn)其多藥耐藥， 均取得較好療效； 顧建華等[9］增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物質(zhì)量濃度， 發(fā)現(xiàn)1.5、1.0 mg／L 粉防己堿可呈濃度依賴性地逆轉(zhuǎn)人胰腺癌耐藥細(xì)胞株SW1990-GEM 的多藥耐藥， 從而增強(qiáng)化療藥物抗腫瘤作用； 徐萌等[10］在粉防己堿逆轉(zhuǎn)肺癌化療耐藥和凋亡抗性的實(shí)驗(yàn)研究中證明， 它可逆轉(zhuǎn)GLC-82／ADR 耐藥肺癌細(xì)胞對(duì)ADR 的耐藥； 王進(jìn)等[11］在粉防己堿對(duì)骨肉瘤耐藥細(xì)胞系U2OS／DOX 逆轉(zhuǎn)作用及其機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)， 0.33、 1、3 μmol／L 濃度下能使U2OS／DOX 對(duì)DOX 的敏感性提高，耐藥細(xì)胞內(nèi)Rh123 外排減少， 積聚增加， 并且隨著劑量的增加而增加， 表明該成分能逆轉(zhuǎn)骨肉瘤細(xì)胞系的多藥耐藥性。

1.3 川芎嗪 川芎嗪是從傘形科植物川芎根莖中分離提純的一種生物堿。 解霞等[12］證明了川芎嗪對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7／ADM 對(duì)ADR 耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用， 其機(jī)制可能與抑制該細(xì)胞P-gP 的表達(dá)有關(guān)； 苗迎秋等[13］報(bào)道， 川芎嗪對(duì)人乳腺癌細(xì)胞耐藥株MCF-7／ADR 細(xì)胞顯示出很好的多藥耐藥表型， 并能有效逆轉(zhuǎn)MCF-7／ADR 細(xì)胞對(duì)足葉乙苷、紫衫醇、 長(zhǎng)春新堿、 長(zhǎng)春花堿的耐藥性； 劉向陽[14］制備多肽殼聚糖川芎嗪納米粒， 發(fā)現(xiàn)在0.03、 0.16 μg／mL 質(zhì)量濃度下MCF-7／ADR 和K562／ADR 的逆轉(zhuǎn)指數(shù)分別為1.21 和1.31、 3.68 和1.87； 劉明華等[15］探討川芎嗪對(duì)COC1／DDP順鉑耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用及其機(jī)制， 發(fā)現(xiàn)該成分對(duì)人卵巢癌DDP 耐藥細(xì)胞株COC1／DDP 的耐藥性有逆轉(zhuǎn)作用。

1.4 甲基蓮心堿 甲基蓮心堿主要存在于蓮子心中， 是一種雙芐基異喹啉生物堿， 能通過抑制P-gP 功能及表達(dá)、 增加細(xì)胞內(nèi)ADR 積累來逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞ADR 耐藥株MCF-7／ADR 細(xì)胞的多藥耐藥。 湯濤等[16］發(fā)現(xiàn)， 甲基蓮心堿能體外逆轉(zhuǎn)耐長(zhǎng)春新堿人胃癌細(xì)胞SGC7901／VCR 的多藥耐藥，其機(jī)制可能與下調(diào)MRP 表達(dá)有關(guān)； 艾小紅等[17］報(bào)道， 甲基蓮心堿能通過下調(diào)bcI-2 表達(dá)來實(shí)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)耐熱肝癌細(xì)胞HepG2／thermotolerance 的ADR 耐藥性； 李娜等[18］發(fā)現(xiàn)， 甲基蓮心堿可有效逆轉(zhuǎn)SKOV3／DDP 細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥作用，并通過下調(diào)多藥耐藥／mRNA 轉(zhuǎn)錄和阻斷P-gP 表達(dá)， 從而逆轉(zhuǎn)白血病的多藥耐藥性； 屈雁玲等[19］報(bào)道， 甲基蓮心堿能明顯抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116／OXA 的增殖， 并呈濃度依賴性， 最佳質(zhì)量濃度為5 μmol／L， 與OXA 聯(lián)用后能顯著降低抗凋亡蛋白Bcl-2 表達(dá)， 明顯升高Bax、 p-PARP 等凋亡蛋白表達(dá)， 其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Bcl-2／Bax 的表達(dá)水平、 與OXA 產(chǎn)生協(xié)同作用相關(guān)。

1.5 貝母素乙 貝母素乙為百合科植物浙貝母干燥鱗莖中的有效生物堿成分。 顧政一等[20］發(fā)現(xiàn)， 通過提高耐藥胃癌細(xì)胞SGC-7901／VCR 細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性， 可降低P-gP 表達(dá)， 減少細(xì)胞內(nèi)藥物外排及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等途徑，而貝母素乙能對(duì)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥產(chǎn)生明顯的逆轉(zhuǎn)作用；張裴等[21］報(bào)道， 20 μg／mL 貝母素乙能顯著提高SGC7901／VCR 細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性， 增加細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度， 抑制親本細(xì)胞系SGC7901 和耐藥細(xì)胞系SGC7901／VCR的增殖， 并呈劑量依賴性， 推測(cè)該成分可能通過減少藥物外排和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)其對(duì)胃癌的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)； 王云飛等[22］發(fā)現(xiàn)， 3 mg／kg 貝母素乙、 2 mg／kg 阿霉素聯(lián)合用藥能增強(qiáng)胃癌耐藥細(xì)胞移植瘤對(duì)阿霉素的敏感性， 顯著抑制胃癌耐藥移植瘤的生長(zhǎng)， 可能與貝母素乙能降低P-gp 表達(dá)、 升高Cleaved Caspase-3 表達(dá)有關(guān)。

1.6 蝙蝠葛堿 蝙蝠葛堿為防己科植物蝙蝠葛根莖中的主要生物堿之一。 仲麗麗等[23］考察蝙蝠葛堿對(duì)細(xì)胞株K562／ADM 多藥耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)， 它能降低該細(xì)胞對(duì)阿霉素和長(zhǎng)春新堿的IC50， 升高細(xì)胞內(nèi)ADR 和柔紅霉素濃度， 與陽性藥異搏定作用相近， 其逆轉(zhuǎn)機(jī)制可能是通過與化療藥物競(jìng)爭(zhēng)性同P-gP 結(jié)合， 減少化療藥物外流， 從而使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度升高， 對(duì)P-gP 的表達(dá)并無影響， 而且將長(zhǎng)春新堿與蝙蝠葛堿合用于人乳腺癌MCF-7 多藥耐藥細(xì)胞時(shí)， 能明顯地增加細(xì)胞凋亡率； 李紅陽等[24］將2.5 μg／mL蝙蝠葛堿、 50 μg／mL 5-氟尿嘧啶聯(lián)合作用于人乳腺癌細(xì)胞MCF-7， 發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)閾下濃度的前者能進(jìn)一步抑制cyclinD1、 Bcl-2 蛋白表達(dá)， 有效增強(qiáng)MCF-7 細(xì)胞對(duì)后者的敏感性。

1.7 麻黃堿 麻黃堿為麻黃中提取的一種生物堿。 茆俊卿等[25］發(fā)現(xiàn)， 75 mg／L 非細(xì)胞毒性濃度的麻黃堿能部分逆轉(zhuǎn)對(duì)阿霉素的耐藥性， 其逆轉(zhuǎn)指數(shù)為5.67， 推測(cè)該成分可通過下調(diào)耐藥的白血病細(xì)胞株K562／A02 細(xì)胞膜糖蛋白P170表達(dá)， 抑制其將化療藥物“泵” 出細(xì)胞外， 提高藥物在該細(xì)胞內(nèi)的有效質(zhì)量濃度， 從而部分逆轉(zhuǎn)細(xì)胞K562／A02 的多藥耐藥。

1.8 烏頭堿 烏頭堿為毛莨科植物烏頭塊根中提取的一種生物堿。 葉霈智[26］將對(duì)人KBv200細(xì)胞抑制率低于30% 的12.5、 6.25 μg／mL 烏頭堿與不同濃度長(zhǎng)春新堿聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)指數(shù)分別為8.9、 2.64， 證明了烏頭堿的逆轉(zhuǎn)KBv200細(xì)胞多藥耐藥作用， 而且隨著其質(zhì)量濃度增加該細(xì)胞P-gP 表達(dá)呈下降趨勢(shì)， 提示該成分逆轉(zhuǎn)KBv200細(xì)胞多藥耐藥的關(guān)鍵機(jī)制是降低P-gP 表達(dá)。

1.9 千金藤素 千金藤素是從防己科植物千金藤的根中提取的一種生物堿。 王燕秋等[27］發(fā)現(xiàn)， 千金藤素能逆轉(zhuǎn)人鼻咽癌多藥耐藥細(xì)胞CNE2／ADM 對(duì)阿霉素的耐藥性， 并呈濃度依賴性， 2、 4、 8 nmol／mL 下的逆轉(zhuǎn)指數(shù)分別為1.49、2.16、 3.19， 其機(jī)制可能與抑制CNE2／ADM 細(xì)胞P-gP 的功能和表達(dá)有關(guān)； 周朋君[28］報(bào)道， 10.0、 5.0、 2.5 mg／kg千金藤素聯(lián)合CDDP 作用于異體移植食管癌實(shí)體瘤模型荷瘤小鼠時(shí)， 能劑量依賴性對(duì)食管癌鱗狀細(xì)胞癌生長(zhǎng)起到不同程度的抑制作用， 以10.0 mg／kg 最強(qiáng)， 其逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用可能與激活c-Jun／JNK 信號(hào)通路、 抑制P-gP 蛋白表達(dá)、 減少CDDP 從癌細(xì)胞中泵出有關(guān)。

1.10 龍葵堿 龍葵堿是從龍葵中提取的一種生物堿。 萬培紅[29］報(bào)道， 龍葵堿能繞過腫瘤治療中的多藥耐藥機(jī)制，以其強(qiáng)而廣泛的細(xì)胞毒作用殺死腫瘤多藥耐藥的細(xì)胞株，從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用； 朱聰?shù)萚30］對(duì)龍葵堿逆轉(zhuǎn)多柔比星耐藥性人白血病K562／ADR 細(xì)胞多藥耐藥的作用機(jī)制進(jìn)行研究， 發(fā)現(xiàn)該成分可通過抑制氨基末端激酶活性、 下調(diào)MRP1 蛋白表達(dá)來提高多柔比星對(duì)白血病細(xì)胞K562／ADR 的殺傷力， 起到逆轉(zhuǎn)其多藥耐藥的作用。

1.11 其他 目前， 在逆轉(zhuǎn)多藥耐藥方面研究較多的生物堿還有小檗堿、 老刺木堿、 蕊木堿、 貝母甲素、 紫杉醇、鉤藤生物堿[31］等。

2 黃酮

2.1 槲皮素 槲皮素及其衍生物在植物界中分布廣泛， 是具有多種生物活性的黃酮類化合物， 存在于許多植物的花、葉、 果實(shí)中， 大多以苷的形式存在， 如蘆丁、 槲皮苷、 金絲桃苷等， 經(jīng)酸水解可得到槲皮素。 蔡訊等[32］發(fā)現(xiàn)， 20 ～40 mmol／L 槲皮素在體外能明顯提高柔紅霉素對(duì)白血病K562／ADM 耐藥株的敏感性， 并能下調(diào)多藥耐藥l 基因及其P-gP 的表達(dá)， 改變?nèi)峒t霉素在亞細(xì)胞水平的異常分布，從而逆轉(zhuǎn)多藥耐藥； 黨樹偉等[33］報(bào)道， 槲皮素還能逆轉(zhuǎn)胃癌對(duì)氨甲喋呤、 足葉乙苷及ADR 的耐藥， 抑制P-gP 藥物外流泵功能， 下調(diào)耐藥細(xì)胞P-gP 基因轉(zhuǎn)錄， 抑制細(xì)胞的多藥耐藥。

2.2 姜黃素 姜黃素是從姜黃根莖中提取的一種黃酮類化合物。 肖偉等[34］研究表明， 姜黃素能劑量依賴性地增加ADR 對(duì)U-20S／ADM 的細(xì)胞毒性作用， 可有效逆轉(zhuǎn)U-20S／ADM 細(xì)胞的多藥耐藥； 王磊等[35］報(bào)道， 姜黃素可通過抑制P-gP 藥物外排來有效逆轉(zhuǎn)P-gP 介導(dǎo)的膀胱腫瘤的多藥耐藥， 其逆轉(zhuǎn)指數(shù)為4.0； 耿燕娜等[36］發(fā)現(xiàn)， 姜黃素對(duì)耐ADM 肝癌細(xì)胞HepG2 有明顯逆轉(zhuǎn)作用， 可顯著升高細(xì)胞內(nèi)ADM 濃度， 提高該細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感度， 逆轉(zhuǎn)肝癌HepG2／ADM 細(xì)胞的耐藥性， 其機(jī)制可能與降低P-gP 對(duì)藥物的外排、 增加細(xì)胞內(nèi)有效藥物濃度有關(guān)； 覃勇等[37］報(bào)道， 姜黃素能抑制耐藥基因的表達(dá)及功能， 提高細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性， 逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞株HCT-8／VCR 細(xì)胞的多藥耐藥； 孫曉冉[38］通過研究姜黃素對(duì)食管癌ECA-109／VCR 細(xì)胞株的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用， 證實(shí)它能有效抑制ECA-109／VCR 細(xì)胞增殖， 具有逆轉(zhuǎn)ECA-109／VCR 細(xì)胞多藥耐藥的作用； 靳勝等[39］報(bào)道， 姜黃素還可用于逆轉(zhuǎn)急性早幼粒細(xì)胞白血病HL60／ADR、 乳腺癌MCF-7／ADR 的多藥耐藥。

2.3 葡萄籽多酚 葡萄籽多酚是從葡萄籽中提取的一種天然植物多酚物質(zhì)， 為一類主要由原花青素組成的多酚類物質(zhì)， 含有少量?jī)翰杷亍?表兒茶素、 沒食子酸等單體。 楊鳳輝等[40］研究發(fā)現(xiàn)， 葡萄籽多酚可通過下調(diào)先天性耐藥膽囊癌細(xì)胞株GBS-SDMDR1 mRNA 及P-gP 和bcl-2 蛋白表達(dá)來部分逆轉(zhuǎn)其多藥耐藥； 李麗等[41］對(duì)葡萄籽多酚逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞及其耐藥株細(xì)胞多藥耐藥的研究發(fā)現(xiàn)， 該成分可通過從蛋白質(zhì)和mRNA 水平影響細(xì)胞中P-gP 的表達(dá)， 能部分逆轉(zhuǎn)人乳腺癌耐藥細(xì)胞株MCF-7／ADR 胞的多藥耐藥表型。

2.4 其他 隨著對(duì)黃酮類化合物逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用研究的增多， 芹菜素、 木犀草素、 水飛薊素等也具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的作用[42-44］。

3 苯丙素

3.1 五味子乙素 五味子乙素是從木蘭科植物五味子或華中五味子的干燥成熟果實(shí)中提取的一種木脂素類化合物。李玲等[45］研究表明， 五味子乙素可有效降低MRP 介導(dǎo)的白血病多藥耐藥細(xì)胞株HL-60／ADR 和HL-60／MRP 對(duì)柔紅霉素、 長(zhǎng)春新堿、 依托泊苷的IC50， 增加DNR 和MRP1 特異性底物CFDA 在細(xì)胞內(nèi)的積聚， 逆轉(zhuǎn)不同化療藥物對(duì)MRP1 介導(dǎo)的耐藥， 其機(jī)制與增加化療藥物的積聚能力有關(guān)； 李天傲等[46］將五味子乙素與DOX 制得共載脂質(zhì)體，以K562／DOX 耐藥細(xì)胞為模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)， 發(fā)現(xiàn)共載脂質(zhì)體逆轉(zhuǎn)指數(shù)分別是脂質(zhì)體、 五味子乙素、 多柔比星脂質(zhì)體與五味子乙素混合液的14.52、 1.68、 1.42 倍， 共載脂質(zhì)體可使DOX 進(jìn)入耐藥細(xì)胞的藥物量分別是多柔比星脂質(zhì)體、五味子乙素的1.30、 1.21 倍， 顯示了良好的逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用。

3.2 補(bǔ)骨脂素 補(bǔ)骨脂素為豆科植物補(bǔ)骨脂的成熟干燥果實(shí)中提取的一種香豆素類化合物。 蔡宇等[47-48］研究補(bǔ)骨脂素對(duì)白血病細(xì)胞ADM 耐藥株K562／ADM 的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)，以及對(duì)白血病HL60／HT 耐藥細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)， 發(fā)現(xiàn)它有明確逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥作用。 另外， 在非細(xì)胞毒性劑量下， 補(bǔ)骨脂素可通過抑制P-gP 功能、 減少藥物的外排、 提高化療藥物濃度來使人乳腺癌細(xì)胞ADM 耐藥株對(duì)ADM 的濃度升高， 從而發(fā)揮其逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥的作用。

3.3 蛇床子素 蛇床子素為傘形科植物蛇床果實(shí)中的主要有效成分。 李慧[49］對(duì)蛇床子素體外逆轉(zhuǎn)膀胱癌細(xì)胞對(duì)ADM 耐藥細(xì)胞（T24／ADM） 進(jìn)行研究， 證明在無毒濃度（17 μmol／L） 下， 蛇床子素可將阿霉素、 氟尿嘧啶、 順鉑的IC50分別降低2.64、 1.56、 1.13 倍， 即該成分能有效逆轉(zhuǎn)膀胱癌細(xì)胞對(duì)三者的多藥耐藥。

4 皂苷

4.1 三七總皂苷 三七總皂苷是從五加科植物三七根中提取的一類有效成分。 史亦謙等[50］發(fā)現(xiàn)， 三七總皂苷可下調(diào)多藥耐藥基因多藥耐藥-1 表達(dá)的P-gP 量， 從而部分逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞K562／vcR 的多藥耐藥； 楊松等[51］報(bào)道， 三七總皂苷還可下調(diào)人乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF-7／ADM 的MDR-1 和PgP， 部分逆轉(zhuǎn)MCF-7／ADM 多藥耐藥性， 是一種有效安全的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑。

4.2 野木瓜果實(shí)總皂苷 野木瓜果實(shí)總皂苷是從野木瓜果實(shí)中提取出的一類有效成分， 五環(huán)三萜皂苷類為其重要活性成分。 祝小波等[52］研究了野木瓜總皂苷對(duì)肝癌細(xì)胞BEL-7402／5 FU 多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)作用， 發(fā)現(xiàn)它可能通過降低P-gP 表達(dá)來起到部分逆轉(zhuǎn)BEL-7402／5 FU 細(xì)胞的多藥耐藥作用。

5 其他

5.1 白藜蘆醇 白藜蘆醇是廣泛存在于葡萄和多種中藥（如決明、 虎杖等） 中的一種多酚類化合物。 王子元等[53］通過體外細(xì)胞培養(yǎng)的方式觀察白藜蘆醇對(duì)大腸癌耐藥的逆轉(zhuǎn)效果， 發(fā)現(xiàn)50 μmol／L 下能將OXA 的IC50從133.80 mg／L下降至17.40 mg／L， 逆轉(zhuǎn)指數(shù)為7.69， 證明了該成分對(duì)人大腸癌細(xì)胞對(duì)OXA 的耐藥作用。

5.2 雄黃 雄黃是主要成分為硫化砷的一味中藥。 張晨等[54］發(fā)現(xiàn)， 雄黃對(duì)K562／ADM 細(xì)胞凋亡有明顯誘導(dǎo)作用，使耐藥的K562／ADM 細(xì)胞bcl-2、 P-gP 高表達(dá)下調(diào)， 有望作為一種腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)用于臨床； 王玉華等[55］認(rèn)為， 非細(xì)胞毒性劑量、 低毒劑量雄黃均能逆轉(zhuǎn)MCF-7／ADM 細(xì)胞的多藥耐藥， 降低ADM 對(duì)MCF-7／ADM 細(xì)胞的IC50， 提高細(xì)胞內(nèi)ADM 濃度， 表明該藥材對(duì)MCF-7／ADM 細(xì)胞具有部分逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的作用。

5.3 提取物和復(fù)方制劑 除了單體藥物外， 一些中藥提取物（如益母草提取物[56］、 連翹提取物、 膽子油乳[57］、 槐耳浸膏[58］、 溫郁金正丁醇提取物[59］、 澤漆乙酸乙酯提取物[60］、 美洲大蟾提取物[61］、 白花蛇草乙醇提取物[62］等）對(duì)多藥耐藥細(xì)胞也有一定逆轉(zhuǎn)作用。 另外， 臨床研究發(fā)現(xiàn)一些復(fù)方制劑在逆轉(zhuǎn)多藥耐藥中也發(fā)揮著明顯療效， 如四君子湯、 消積煎劑、 至精方等[63］。

6結(jié)語

我國(guó)中藥應(yīng)用歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)， 資源豐富， 藥理作用廣泛， 從中獲取有效的天然活性產(chǎn)物具有良好的應(yīng)用和開發(fā)前景， 但腫瘤多藥耐藥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜， 目前逆轉(zhuǎn)多藥耐藥機(jī)制研究主要集中在細(xì)胞基因及其編碼的P-gP， 而且研究方法大多局限于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)， 鮮有動(dòng)物體內(nèi)及臨床試驗(yàn)。因此， 應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)、 藥效學(xué)、 分子生物學(xué)等新技術(shù)，進(jìn)行多角度多層面組合研究， 將范圍擴(kuò)大到海洋天然產(chǎn)物，篩選出更多單味中藥、 單體活性成分、 中藥提取物、 中藥復(fù)方制劑等， 并開發(fā)毒副作用較大藥物的衍生物， 以期為尋找新型低毒高效的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑提供新方向， 帶來新曙光。