復(fù)方斑蝥膠囊與吉非替尼聯(lián)合對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者療效評(píng)價(jià)

趙 駿

（浙江省醫(yī)療健康集團(tuán)杭州醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 浙江 杭州 310022）

肺癌是一種常見的惡性腫瘤， 臨床調(diào)查顯示非小細(xì)胞肺癌占80%以上， 且發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)， 嚴(yán)重威脅人們生命安全和身心健康[1-2］。 由于非小細(xì)胞肺癌早期無明顯癥狀， 大部分患者確診時(shí)已屬中晚期， 目前手術(shù)、 放化療為主要治療手段， 但遠(yuǎn)期效果并不理想， 會(huì)使患者免疫功能下降， 容易復(fù)發(fā)[3-4］， 因此， 臨床上尋找有效的治療方法具有重要研究意義。 吉非替尼是一種腫瘤分子靶向治療代表藥物， 是非小細(xì)胞肺癌患者治療常用藥物， 雖可取得一定臨床療效， 但會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能下降， 毒副反應(yīng)較為明顯； 中醫(yī)藥應(yīng)用于臨床上取得良好效果， 且可增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能， 減輕化療毒副反應(yīng)[5-6］。 本研究探討復(fù)方斑蝥膠囊與吉非替尼聯(lián)合對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者療效、 免疫功能、 基質(zhì)金屬蛋白酶-9、 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016 年1 月至2018 年1 月期間收治的104 例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象， 按照隨機(jī)表法分為對(duì)照組（51 例） 與觀察組（53 例）。 對(duì)照組男性29例， 女性22 例； 年齡32～79 歲， 平均年齡（58.78±4.53）歲； TNM 分期為Ⅱ期15 例、 Ⅲ期26 例、 Ⅳ期10 例， 而觀察組男性30 例， 女性23 例； 年齡30 ～78 歲， 平均年齡（59.32±4.31） 歲； TNM 分期為Ⅱ期17 例、 Ⅲ期28 例、Ⅳ期8 例。 2 組患者一般資料具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌； （2） 患者Kanoarfly 評(píng)分＞60 分， 且預(yù)計(jì)患者生存期能超過3 個(gè)月； （3） 患者年齡≥30 歲； （4） 簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 繼發(fā)性肺癌或已經(jīng)有轉(zhuǎn)移晚期癌癥者； （2） 合并其他惡性腫瘤者； （3） 合并肝腎功能異?；蛐墓δ懿蝗?； （4） 精神疾病者。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予吉非替尼（英國AstraZeneca KK， 注冊(cè)證號(hào)H20090760）， 250 mg／次， 1 次／d； 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合復(fù)方斑蝥膠囊（重親希爾安藥業(yè)有限公司， 國藥準(zhǔn)字Z19993409）， 750 mg／片， 3 次／d。 2 組療程均為8 周。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO） 實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)， 包括完全緩解、 部分緩解、 穩(wěn)定、進(jìn)展。 總有效率=完全緩解率＋部分緩解率。

1.5 觀察指標(biāo) （1） 2 組生存質(zhì)量改善情況， 采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)， 按照患者能夠正常活動(dòng)、 病情和生理自理程度，將健康狀況計(jì)為總分100 分， 每10 分為1 個(gè)等級(jí)， 以評(píng)分增加≥10 分為提高， 降低≥10 分為下降， 介于提高與下降之間為穩(wěn)定； （2） 2 組治療前后免疫功能指標(biāo)變化， 分別于治療前后采集患者外周靜脈血6 mL， 分置于2 管中， 每管3 mL， 離心半徑15 cm、 3 000 r／min， 離心12 min， 分離血清， 采用美國BD 公司流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血T 淋巴亞群變化； （3） 2 組治療前后血清MMP-9、 VEGF 水平變化，取上述血清標(biāo)本， 采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)， 計(jì)量資料采用s） 表示， 其中組間、 組內(nèi)比較采用t 檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料采用百分率表示， 組間、 組內(nèi)比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組， 且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。 見表1。

表1 2 組患者療效比較[例（%） ］

2.2 生存質(zhì)量改善比較 觀察組生存質(zhì)量提高率高于對(duì)照組， 且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。 見表2。

表2 2 組患者生存質(zhì)量改善比較[例（%） ］

2.3 2 組治療前后免疫功能指標(biāo)變化比較 2 組治療前CD4＋、 CD8＋和CD4＋／CD8＋比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=1.033、1.267、 0.000， P＞0.05）； 對(duì)照組治療后CD4 ＋和CD4 ＋／CD8＋較治療前降低， 而CD8 ＋較治療前顯著升高 （t =5.970、 5.039、 6.221， P＜0.05）； 觀察組治療后CD4＋和CD4＋／CD8＋較治療前升高， 而CD8 ＋較治療前顯著降低（t=8.810、 9.702、 10.100， P＜0.05）； 觀察組治療后CD4＋和CD4＋／CD8＋顯著高于對(duì)照組， 而CD8＋顯著低于對(duì)照組（t=13.147、 14.851、 19.517， P＜0.05）。 見表3。

表3 2 組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

表3 2 組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 例數(shù)／例 CD4＋／% CD8＋／% CD4＋／CD8＋觀察組 治療前 53 32.38±3.29 30.24±2.47 1.07±0.19治療后 53 38.98±4.35?△25.76±2.08?△ 1.51±0.27?△對(duì)照組 治療前 51 33.01±2.91 30.89±2.76 1.07±0.23治療后 51 29.83±2.45? 33.97±2.21? 0.88±0.14?

2.4 治療前后血清MMP-9 和VEGF 水平變化比較 2 組治療前血清MMP-9 和VEGF 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （t=0.242、 0.195， P＞0.05）； 2 組治療后兩者水平較治療前顯著降低 （觀察組t = 7.567、 10.560， 對(duì)照組t = 30.490、20.830， P＜0.05）； 觀察組治療后兩者水平顯著低于對(duì)照組（t=27.555、 15.673， P＜0.05）。 見表4。

表4 2 組患者治療前后血清MMP-9、 VEGF 水平比較

表4 2 組患者治療前后血清MMP-9、 VEGF 水平比較

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

觀察組 治療前 53 471.26±28.97 538.97±28.46治療后 53 432.65±23.25?△ 487.39±21.32?△對(duì)照組 治療前 51 469.86±30.12 540.17±34.24治療后 51 321.20±17.47? 410.25±28.49?

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為， 非小細(xì)胞肺癌屬“肺積” “息賁” 范疇，主要是由于人體正氣虛損、 臟腑功能失調(diào)及陰陽失衡而造成氣滯血瘀、 痰凝毒聚于肺部引起[7-8］， 它為本虛標(biāo)實(shí)之癥， 實(shí)證血瘀、 痰凝、 毒聚， 虛證氣陰兩虛， 患者正氣虛弱、 血瘀。 復(fù)方斑蝥膠囊是一種純中藥制劑， 主要組成包括斑蝥、 莪術(shù)、 刺五加、 人參、 三棱、 熊膽粉、 黃芪、 半枝蓮、 女貞子、 甘草， 方中斑蝥破血消癓， 攻毒蝕瘡； 莪術(shù)具有行氣破血、 消積止痛功效； 刺五加具有活血通絡(luò)、益氣補(bǔ)腎功效； 人參具有健脾、 補(bǔ)元?dú)夤πВ?三棱具有破血行氣、 消積止痛功效； 熊膽粉具有清熱、 平肝、 明目功效； 黃芪具有補(bǔ)氣、 養(yǎng)血功效； 半枝蓮具有清熱解毒、 散瘀止血、 定痛功效； 女貞子具有補(bǔ)肝腎、 明目、 補(bǔ)益脾腎功效； 甘草具有調(diào)和諸藥功效[9-11］， 全方共奏活血化瘀、攻毒蝕瘡功效。 吉非替尼是選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑， 被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌的二線治療[12-13］， 主要通過選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體自身磷酸化，抑制腫瘤的生長(zhǎng)、 轉(zhuǎn)移和血管生成， 且可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[14-15］。 本研究表明， 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組， 提示聯(lián)合用藥可提高療效； 觀察組生存質(zhì)量提高率高于對(duì)照組， 提示聯(lián)合用藥可提高患者生存質(zhì)量。

在非小細(xì)胞肺癌患者化療中， 由于化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定非選擇性殺傷作用， 故化療使患者體內(nèi)部分正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞受到損傷， 可發(fā)生免疫功能下降， 其中T 淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)為主要表現(xiàn)[16-17］。 本研究表明， 觀察組治療后CD4＋和CD4＋／CD8＋高于對(duì)照組， 而CD8＋低于對(duì)照組， 提示復(fù)方斑蝥膠囊與吉非替尼聯(lián)合治療可增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能。 新血管形成是腫瘤生長(zhǎng)的先決條件， 其中VEGF 是內(nèi)皮細(xì)胞特異性生長(zhǎng)因子， 同時(shí)也是腫瘤血管形成的重要因子， 研究顯示， 非小細(xì)胞肺癌患者血清其水平明顯升高[18］。 基質(zhì)金屬蛋白酶家族（如MMP-9） 能降解基底膜的主要成分——Ⅳ型膠原蛋白， 并且是腫瘤侵襲的關(guān)鍵步驟之一， 而MMPs 能被金屬蛋白酶組織抑制劑抑制，故它與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系緊密[19］。 本研究表明， 觀察組治療后血清MMP-9、 VEGF 水平低于對(duì)照組， 提示復(fù)方斑蝥膠囊與吉非替尼聯(lián)合治療可降低血清MMP-9 和VEGF水平， 但其具體機(jī)制尚未完全闡明， 還需進(jìn)一步深入研究。

綜上所述， 復(fù)方斑蝥膠囊與吉非替尼聯(lián)合對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者療效明顯， 可增強(qiáng)患者免疫功能， 降低MMP-9、VEGF 水平， 值得臨床借鑒。