重組人血小板生成素治療兒童ITP的療效及安全性分析

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(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710065；2.西安市兒童醫(yī)院血液腫瘤科，陜西 西安 710003)

免疫性血小板減少癥(immune thrombo￣cytopenic purpura，ITP)是兒童最常見的出血性疾病，它是一種后天獲得性自身免疫性疾病[1-2]。該病臨床多表現(xiàn)為不同程度的皮膚黏膜出血，嚴(yán)重者可發(fā)生顱內(nèi)出血危及生命。一般認(rèn)為，該病的發(fā)病機制主要是抗體介導(dǎo)的血小板破壞增多，故治療的一線藥物是皮質(zhì)激素和靜脈用丙種球蛋白，可以抑制血小板抗體的產(chǎn)生和減少血小板在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的破壞。然而，在臨床工作中，部分患兒在規(guī)范應(yīng)用激素及丙種球蛋白后，血小板計數(shù)升高后又再次降低，且伴隨出血表現(xiàn)，這部分難治、復(fù)發(fā)的ITP患兒治療較為困難。近年研究發(fā)現(xiàn)，部分ITP患者還存在血小板生成不足[3-4]，內(nèi)源性血小板生成素(TPO)水平降低可能是ITP患者血小板生成不足的原因之一[5]。因此，促進血小板生成的藥物——重組人血小板生成素(rhTPO)作為治療ITP的新藥物，逐漸應(yīng)用于臨床。國內(nèi)多中心臨床試驗結(jié)果證實：rhTPO治療成人ITP有效且安全性好[6]。本研究擬觀察rhTPO對兒童ITP患者的療效及安全性，為臨床應(yīng)用促血小板生成藥物治療兒童ITP提供經(jīng)驗。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2016年1月至2017年12月在西安市兒童醫(yī)院血液科治療的35例ITP患兒，男20例，女15例，年齡4個月至12.5歲，中位年齡4.9歲；全部患兒符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。疾病分期：新診斷ITP 4例，持續(xù)性ITP 17例，慢性ITP 14例；病程2～49個月，全部患兒糖皮質(zhì)激素治療無效、部分患兒大劑量靜脈用丙種球蛋白(IVIG)治療無效，部分慢性ITP患兒曾予以長春新堿、環(huán)孢素A、中藥等治療，均有活動性出血表現(xiàn)。所有患兒均由監(jiān)護人簽署使用rhTPO治療知情同意書。隨訪日期截至2018年8月，隨訪時間8～32個月。

1.2方法

應(yīng)用rhTPO(國藥準(zhǔn)字S20050049,7 500IU/mL) 300IU/kg，皮下注射，每日1次，最大劑量15 000IU/d，血小板(platelet，PLT)≥100×109/L時或療程足14天時停用。

1.3觀察指標(biāo)

每日監(jiān)測患兒生命體征及出血情況，同時觀察有無不良反應(yīng)(如發(fā)熱、乏力、膝關(guān)節(jié)痛、頭痛、頭暈、皮疹等)并記錄，每周監(jiān)測血常規(guī)2～3次，應(yīng)用rhTPO后前2周，每周監(jiān)測凝血功能、肝腎功能、心肌酶譜1次，注意有無骨髓纖維化、靜脈血栓栓塞等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

1.4療效判定

參照文獻(xiàn)[7]評估療效：①完全反應(yīng)(CR)：治療后PLT≥100×109/L且沒有出血表現(xiàn)；②有效反應(yīng)(R)：治療后PLT≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加2倍，且沒有出血；③無效(NR)：治療后PLT<30×109/L或者血小板計數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血表現(xiàn)?？傆行识x為完全反應(yīng)率與有效反應(yīng)率之和。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般資料

全部35例ITP患兒，應(yīng)用rhTPO 6～14天，中位時間為10天，用rhTPO前PLT計數(shù)(5～28)×109/L，平均為(13.8±4.7)×109/L。

2.2療效

2.2.1有效性分析

全部35例患兒中完全反應(yīng)19例(54.29%)，有效反應(yīng)7例(20.00%)，無效9例(25.71%)，總有效率為74.29%。在新診斷ITP、持續(xù)性ITP、慢性ITP患兒中總有效率分別為75.00%、76.47%、71.43%，不同分期患兒治療有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1不同分期ITP患兒應(yīng)用rhTPO的療效比較[n(%)]

Table 1 Comparison of the efficacy of rhTPO among children with ITP of different stages[n(%)]

全部患兒用rhTPO前血小板計數(shù)為(5～28)×109/L，平均值為(13.8±4.7)×109/L，應(yīng)用rhTPO后PLT平均最高值為(135.1±54.9)×109/L[(12～542)×109/L]，應(yīng)用rhTPO治療后PLT計數(shù)較應(yīng)用rhTPO治療前有明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.292，P<0.05)。治療有效的患兒平均PLT最高值為(143.2±47.3)×109/L[(49～542)×109/L]，其中完全反應(yīng)者及有效反應(yīng)者PLT平均最高值分別(199.8±49.7)×109/L[(110～542)×109/L]和(71.2±38.3)×109/L[(49～94)×109/L]，無效者PLT平均最高值為(18.1±9.4)×109/L[(12～29)×109/L]。不同分期ITP患兒治療前后血小板計數(shù)的比較見表2。

分期例數(shù)(n)治療前治療后tP新診斷ITP415.9±5.2178.7±44.6 4.178 0.011持續(xù)性ITP179.4±2.9159.5±51.3 2.219 0.009慢性ITP1411.8±3.579.2±29.8 1.985 0.022

2.2.2起效時間

治療完全反應(yīng)者PLT開始上升的中位時間為5(3～9)天，達(dá)到最高值的平均中位時間為11(7～16)天，達(dá)到有效反應(yīng)者PLT開始上升的中位時間為6(3～9)天，達(dá)最高值平均中位時間為13(9～16)天。

2.2.3療效維持

治療有效者停用rhTPO后1周后，PLT平均值為(78.8±29.5)×109/L[(10～356)×109/L]，停用rhTPO 2周后，PLT平均值為(47.6±21.2)×109/L[(8～465)×109/L]，停用rhTPO 4周后，PLT平均值為(33.7±19.9)×109/L[(6～232)×109/L]。停用rhTPO 2周后，PLT平均數(shù)仍高于治療前PLT平均數(shù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.698，P<0.05)。在應(yīng)用rhTPO期間及停用rhTPO的4周內(nèi)，所有患兒均未發(fā)生顯著的出血表現(xiàn)。隨訪8～32個月，有5例患兒在應(yīng)用rhTPO后PLT計數(shù)始終≥100×109/L，其余30例患兒PLT計數(shù)均降至100×109/L以下。

2.3不良反應(yīng)

治療期間，有一例患兒出現(xiàn)軀干部少許皮疹，略瘙癢，予口服氯雷他定，皮疹漸消退，繼續(xù)應(yīng)用TPO，未再出現(xiàn)皮疹，其余34例患兒均未出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、嗜睡、乏力、血壓升高、肢體疼痛等不良反應(yīng)。停用rhTPO后觀察2周，白細(xì)胞、血紅蛋白、膽紅素、肝腎功能、心肌酶、凝血功能與應(yīng)用rhTPO前比較無顯著性差異(P>0.05)。隨訪時間8～32個月，未見骨髓纖維化、靜脈血栓栓塞等晚期并發(fā)癥。

3討論

3.1 rhTPO的療效

ITP是兒童最常見的出血性疾病。既往認(rèn)為，淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的血小板自身抗體增多，導(dǎo)致血小板破壞是該病的主要發(fā)病機制，故兒童ITP的一線治療藥物是糖皮質(zhì)激素和靜脈用丙種球蛋白，約80%的患兒可治愈，但仍有20%左右的患兒對一線藥物無效或暫時有效，血小板反復(fù)降低，最終成為慢性ITP[8]。該病的二線治療主要為其他的免疫抑制劑，如環(huán)孢素A、長春新堿、美羅華及脾切除等，療效欠佳且不良反應(yīng)較大。隨著近年對ITP發(fā)病機制的進一步研究，認(rèn)為ITP存在血小板生成不足，有75%的患者血小板自身抗體可以破環(huán)巨核細(xì)胞，降低其對血小板生成素的敏感性，導(dǎo)致血小板生成不足[9]；與再生障礙性貧血相比，ITP患者血小板生成素水平明顯降低。這些研究為rhTPO治療ITP提供了可靠依據(jù)[10]。

TPO是一種內(nèi)源性血小板刺激因子，其特異性受體(血小板生成素受體，c-MPL)僅存在于巨核細(xì)胞和紅系前體細(xì)胞上[11]，與受體結(jié)合后激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子、轉(zhuǎn)錄活化子和酪氨酸蛋白激酶，通過活化蛋白酶等途徑，促進巨核細(xì)胞增殖、分化成熟，生成和釋放血小板，提升血小板數(shù)量。rhTPO是利用基因重組技術(shù)在中國倉鼠卵巢中提純而制成的全糖基化血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素結(jié)構(gòu)相同，藥理作用相似，具有提升血小板數(shù)量的作用，為特異性高的血小板刺激因子。起初用于腫瘤化療后血小板減少患者，安全有效。近年來，rhTPO在治療成人慢性、難治性ITP患者已取得較好療效。劉曉帆等[12]應(yīng)用rhTPO治療92例成人ITP的有效率達(dá)85.3%，蔡華聰?shù)萚13]采用多中心隨機研究證實rhTPO治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效的ITP患者有效率達(dá)60.3%～66.7%。在兒童應(yīng)用方面，黃月婷等[14]應(yīng)用rhTPO治療兒童ITP患者總有效率達(dá)76%，且安全性好，無明顯不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用rhTPO治療35例ITP患兒，完全反應(yīng)19例，有效反應(yīng)7例，無效9例，總有效率74.29%，與上述研究療效接近。全部患兒治療后PLT最高值中位數(shù)為131×109/L[(12～542)×109/L]，用藥前血小板計數(shù)(5～28)×109/L，中位數(shù)為14×109/L，PLT計數(shù)治療后較治療前有明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明rhTPO 治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的效果較好，能夠顯著升高血小板計數(shù)，改善患兒出血癥狀。同時，新診斷、持續(xù)和慢性ITP患兒rhTPO治療后的有效率為分別為75.00%、76.47%、71.43%，三組之間比較沒有顯著性差異(P>0.05)，提示rhTPO針對新診斷ITP、持續(xù)性ITP、慢性ITP患兒均有一定的療效。

本研究數(shù)據(jù)表明，治療有效者停用rhTPO后1周后，血小板計數(shù)逐漸下降，PLT中位數(shù)為76×109/L[(10～356)×109/L]，停用rhTPO 2周后，PLT中位數(shù)為49×109/L[(8～465)×109/L]，雖較治療期的最高值(中位數(shù)175×109/L)明顯下降，但較治療前PLT中位數(shù)14×109/L仍顯著升高(P<0.05)，且所有患兒均未發(fā)生顯著的出血表現(xiàn)。提示rhTPO作用維持時間較短，停用rhTPO后PLT計數(shù)會逐漸下降，但應(yīng)用rhTPO可以減輕ITP患兒的出血傾向，并避免了應(yīng)用靜脈丙球蛋白引起的相關(guān)病毒感染風(fēng)險、療效維持時間短且費用昂貴等缺點。

3.2 rhTPO的安全性

本研究顯示，rhTPO安全性較好，35例患兒治療過程中僅1例(2.86%)出現(xiàn)少許皮疹，予口服氯雷他定，皮疹消退，其他患兒未發(fā)生任何不良反應(yīng)。所有35例患兒均未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的肝功能、腎功能、心肌酶損害，無血紅蛋白、白細(xì)胞及凝血指標(biāo)異常，停藥后最長觀察2年余，未發(fā)生骨髓纖維化、靜脈血栓等晚期并發(fā)癥，證實rhTPO治療兒童ITP的安全性較好。

3.3結(jié)論

綜上所述，rhTPO可用于治療激素及丙種球蛋白治療無效的兒童ITP患者，短期內(nèi)提升ITP患者PLT計數(shù)，減輕出血傾向，有效率高，安全性好。在今后工作中，應(yīng)進一步探討rhTPO維持治療方案，以實現(xiàn)持久有效的治療。