妊娠期高血壓疾病與終末期腎病之間的關(guān)聯(lián)

戴龍芳，祖恩慧

(浙江大學(xué)舟山醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 舟山 316000)

妊娠期高血壓疾病大約影響2%～10%的孕婦，在產(chǎn)科臨床中是比較常見(jiàn)的疾病。妊娠期高血壓疾病可能導(dǎo)致嚴(yán)重的圍產(chǎn)期母體并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道妊娠期高血壓疾病占工業(yè)化國(guó)家的產(chǎn)婦死亡原因的16%[1]。目前已經(jīng)有幾種分類(lèi)系統(tǒng)來(lái)指導(dǎo)醫(yī)生識(shí)別和管理嚴(yán)重的妊娠期高血壓疾病。妊娠期高血壓疾病可分為妊娠期高血壓，慢性高血壓，先兆子癇-子癇或先兆子癇合并慢性高血壓。由于先兆子癇的嚴(yán)重性和多樣性，大多數(shù)臨床研究都比較關(guān)注先兆子癇的臨床特征[2-3]。只有少數(shù)研究關(guān)注其他妊娠期高血壓疾病，特別是長(zhǎng)期預(yù)后的研究。幾項(xiàng)研究表明，先兆子癇-子癇病史的患者在以后的生活中，患有慢性高血壓，心血管疾病，腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高[4]。另?yè)?jù)報(bào)道有妊娠期高血壓疾病的婦女以后患有心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)有妊娠期高血壓疾病的女性高，但低于既往有先兆子癇的女性[5]。終末期腎病是一種慢性腎功能衰竭，需要長(zhǎng)期的透析治療或腎移植，這給患者造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和生活質(zhì)量負(fù)擔(dān)[6]。大多數(shù)慢性腎病患者在尿毒癥綜合征出現(xiàn)之前是無(wú)癥狀的。大約2%的先兆子癇女性在妊娠過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)急性腎功能衰竭，但如果沒(méi)有慢性腎病病史，幾乎所有患者都會(huì)在分娩后康復(fù)。Vikse等[7]的研究表明先兆子癇與分娩后的終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)。臺(tái)灣最近的一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，患有先兆子癇-子癇以及妊娠期高血壓疾病的女性患終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)較高[8]。目前很少有研究評(píng)估其他種類(lèi)的妊娠期高血壓疾病與終末期腎病的關(guān)聯(lián)。因此，本研究的目的是確定患有各種妊娠期高血壓疾病的女性患終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)。

1資料與方法

1.1研究設(shè)計(jì)

本研究得到舟山醫(yī)院的機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，于2016年6月至2018年6月共計(jì)納入4 474名女性，其中有妊娠期高血壓疾病的患者1 363名。無(wú)妊娠期高血壓疾病的女性3 111名，作為對(duì)照組，通過(guò)系統(tǒng)隨機(jī)抽樣的方法納入，每五個(gè)政策孕婦納入一名入組，以匹配觀察組的人數(shù)。本研究重點(diǎn)觀察的結(jié)果是終末期腎病的發(fā)生，回顧性分析其妊娠后終末期腎病的發(fā)生情況及相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

在被診斷患有終末期腎病后分娩的患者被排除在外。終末期腎病的定義為：腎小球?yàn)V過(guò)率或腎小球?yàn)V過(guò)率估值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)大于15 mL·min-1·(1.73m2)-1，殘余腎功能每周Kt/V小于2.0。高血壓的定義為收縮壓≥140mmHg或舒張壓 ≥90mmHg，或兩者兼而有之。妊娠期高血壓疾病被定義為妊娠20周后被診斷出高血壓，并在分娩后12周內(nèi)恢復(fù)到正常范圍。慢性高血壓定義為高血壓，在妊娠時(shí)間< 20周時(shí)被診斷出高血壓或妊娠時(shí)間>20周后診斷有高血壓并持續(xù)到分娩后12周。先兆子癇-子癇是一類(lèi)特別的在懷孕期間或懷孕后不久出現(xiàn)的綜合征，是一種復(fù)雜的妊娠期高血壓疾病。先兆子癇的特點(diǎn)是在妊娠>20周時(shí)出現(xiàn)的高血壓和蛋白尿。蛋白尿被定義為每日尿蛋白 ≥ 0.3g或隨機(jī)尿樣中尿液試紙讀數(shù)為1+及以上。先兆子癇的癥狀的嚴(yán)重程度和累及的器官是多種多樣的; 先兆子癇患者中新發(fā)現(xiàn)的原因不明的癲癇發(fā)作被診斷為子癇。在患有慢性高血壓的孕婦中出現(xiàn)先兆子癇時(shí)，被診斷為先兆子癇合并慢性高血壓。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用皮爾遜卡方檢驗(yàn)分析有和沒(méi)有妊娠期高血壓疾病的婦女種年齡，分娩類(lèi)型，分娩次數(shù)，終末期腎病，死亡以及分娩并發(fā)癥的分布差異。Studentt檢驗(yàn)和Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分別用于比較研究期間第一次分娩的年齡和發(fā)生終末期腎病的時(shí)間?？ǚ綑z驗(yàn)用于比較四格表的構(gòu)成比。使用泊松回歸分析來(lái)計(jì)算終末期腎病發(fā)病率比值比和95%的置信區(qū)間。Cox回歸分析用于確定矯正了潛在干擾因素的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。所有統(tǒng)計(jì)分析使用SAS軟件(版本9.2)。P<0.05被認(rèn)為在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在顯著性差異。

2結(jié)果

2.1患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

研究人群包括4 474名女性，有1 363人有妊娠期高血壓疾病病史，而3 111人沒(méi)有?；加腥焉锲诟哐獕杭膊〉膵D女比無(wú)妊娠期高血壓疾病的婦女年齡更大，更有可能進(jìn)行剖宮產(chǎn)，在研究期間只有1次分娩。在隨訪期間，有和沒(méi)有妊娠期高血壓疾病的婦女中分別有1.17%和0.19%的患者被診斷為終末期腎病。患有妊娠期高血壓疾病的女性比沒(méi)有妊娠期高血壓疾病的女性更有可能出現(xiàn)分娩并發(fā)癥。先兆子癇-子癇是最常見(jiàn)的妊娠期高血壓疾病。有妊娠期高血壓疾病的女性(中位數(shù)，3.80歲;四分范圍，1.94～6.45年)比那些沒(méi)有妊娠期高血壓疾病的女性(中位數(shù)，5.74歲;四分范圍，3.62～7.99年)在分娩后更早出現(xiàn)終末期腎病，見(jiàn)表1。

2.2兩組患者終末期腎病的比較

有妊娠期高血壓疾病的女性患有終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)妊娠期高血壓疾病的女性高10.64倍(95%CI：10.96～20.74)。在我們研究的所有女性中，當(dāng)女性患有妊娠高血壓疾病(風(fēng)險(xiǎn)比，10.64；95%CI:7.53～15.05)，分娩時(shí)年齡大于35歲(危險(xiǎn)比率，2.22;；95%CI：1.66～2.97)，剖宮產(chǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比，1.42；95%CI：1.10～1.84)時(shí)終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。相反，分娩次數(shù)≥2的女性中有患終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)降低61%，表2。

表1患者特征[n(%)]

Table 1 Demographic characteristics of patients[n(%)]

變量有妊娠高血壓病(n=1 363)無(wú)妊娠高血壓病(n=3 111)χ2/tP平均年齡(歲)30.07±5.4628.29±4.9610.71<0.001年齡(歲) <351 106(81.44)2 829(90.93)85.74<0.001 ≥35257(18.86)282(9.06)分娩方式 自然分娩310(22.74)2 048(65.83)705.9<0.001 剖宮產(chǎn)1 053(77.26)1 063(34.17)分娩次數(shù) 1761(55.83)1 451(46.64)32.03<0.001 ≥2602(44.17)1 660(53.36)終末期腎病 無(wú)1 347(98.83)3 105(99.81)18.61<0.001 有16(1.17)6(0.19)診斷終末期腎病的時(shí)間(年)3.80(1.94～6.45)5.74 (3.62～7.99)7.24<0.05分娩并發(fā)癥 無(wú)1 228(90.10)2 390(76.82)107.9<0.001 有135(9.90)721(23.18)妊娠高血壓病類(lèi)型 妊娠高血壓336(24.65) 非腎源性慢性高血壓73(5.36) 先兆子癇-子癇860(63.10) 先兆子癇合并慢性高血壓94(6.90)

表2兩組患者終末期腎病的比較

Table 2 Comparison of end-stage renal disease between two groups

2.3不同類(lèi)型妊娠高血壓疾病中終末期腎病的比較

在觀察了有妊娠高血壓疾病的婦女和沒(méi)有妊娠高血壓疾病的婦女的年齡和產(chǎn)科特點(diǎn)對(duì)終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)影響后，我們調(diào)查了妊娠高血壓疾病4種類(lèi)型中的單一類(lèi)型對(duì)終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)的影響。有任何一種類(lèi)型妊娠高血壓疾病的女性，終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于沒(méi)有妊娠高血壓疾病的女性，尤其是有先兆子癇合并慢性高血壓的女性(OR=66.95,P<0.001)，高于沒(méi)有妊娠高血壓疾病的人。即使在患有妊娠高血壓的女性中，終末期腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也是沒(méi)有妊娠高血壓疾病的婦女的7.85倍，見(jiàn)表3。

表3不同類(lèi)型妊娠高血壓疾病中終末期腎病的比較(n)

Table 3 Comparison of end-stage renal disease among cases with different types of hypertensive disorders(n)

2.4妊娠高血壓疾病的女性發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)因素

我們進(jìn)一步評(píng)估了有妊娠高血壓疾病的女性中發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)因素。分娩年齡大于35歲仍然是終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)因素(調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比為2.16)。來(lái)自分娩和剖腹產(chǎn)分娩的并發(fā)癥在單變量分析中是終末期腎病的危險(xiǎn)因素，但在調(diào)整潛在的干擾影響之后兩者都變得沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在四種妊娠高血壓疾病的比較中，患有先兆子癇合并慢性高血壓的女性比有妊娠高血壓的女性患終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)高7.85倍(95%CI:0.68～3.18)。既往有慢性高血壓(風(fēng)險(xiǎn)比，2.63 ; 95%CI:0.66～10.55)或先兆子癇-子癇女性患終末期腎病(風(fēng)險(xiǎn)比，1.52;95%CI:0.53～4.39)的風(fēng)險(xiǎn)與妊娠期高血壓女性相比無(wú)顯著差異。研究期間分娩超過(guò)1次的婦女，在妊娠期高血壓疾病之后，未來(lái)終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)比分娩1次的婦女低76%，見(jiàn)表4。

表4妊娠高血壓疾病的女性發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)因素

Table 4 Risk factors of end-stage renal disease in women with hypertensive disorders in pregnancy

3討論

3.1妊娠高血壓疾病與終末期腎病

在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病與終末期腎病的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。35歲以上分娩的女性患終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)更高?；加腥焉锲诟哐獕杭膊『蠓置涑^(guò)1次的女性患終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)較低。在調(diào)整妊娠期高血壓疾病后的年齡，分娩類(lèi)型和分娩次數(shù)后，剖腹產(chǎn)和分娩并發(fā)癥都不是終末期腎病的危險(xiǎn)因素。每種類(lèi)型的妊娠期高血壓疾病都與終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān); 患有先兆子癇合并慢性高血壓的女性風(fēng)險(xiǎn)最高。我們的主要發(fā)現(xiàn)與Wang等[8]在臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)基于人群的研究結(jié)果一致，該研究發(fā)現(xiàn)患有妊娠期高血壓疾病的女性患終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有妊娠高血壓疾病的女性的14.1倍。我們研究之間的主要區(qū)別在于，Wang等人的研究中沒(méi)有考慮分娩方式，并且我們沒(méi)有納入同時(shí)合并兩種及以上類(lèi)型的妊娠高血壓疾病的女性，使得我們可以集中比較單一種類(lèi)的妊娠高血壓疾病與終末期腎病的關(guān)聯(lián)。我們的研究結(jié)果也符合一項(xiàng)挪威關(guān)于第一次分娩的女性的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)有先兆子癇史的女性中終末期腎病的發(fā)病率為每10萬(wàn)人3.7例，風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有先兆子癇史的女性的4.7倍(95%CI:3.6～6.1)[7]。在我們的研究中，發(fā)病率和后續(xù)終末期腎病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高，這可能歸因于我們的的隨訪期相對(duì)更短或其他潛在因素，如種族，遺傳，環(huán)境或文化差異等。

3.2先兆子癇與終末期腎病

先兆子癇是一種多器官疾病，由胎盤(pán)功能不足和內(nèi)皮功能紊亂以及全身性炎癥引起[9]。據(jù)報(bào)道，一些胎盤(pán)衍生的抗血管生成因子是導(dǎo)致全身性血管生成和內(nèi)皮功能障礙的原因。腎小球內(nèi)皮增生(腎小球毛細(xì)血管閉塞引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的浮腫)是腎臟病變的女性先兆子癇-子癇的標(biāo)志[10]。此外，對(duì)可溶性fms樣酪氨酸激酶的敏感性增高(一種胎盤(pán)來(lái)源的血管收縮激素)也是有先兆子癇史的女性慢性腎病發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素[11]。慢性高血壓是慢性腎病的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致基底膜內(nèi)皮功能障礙，這可能是慢性高血壓婦女的終末期腎病預(yù)后比那些沒(méi)有妊娠期高血壓疾病的女性更嚴(yán)重的原因[12]。我們的研究發(fā)現(xiàn)先兆子癇合并慢性高血壓的女性預(yù)后最差，可能是由于：①慢性高血壓引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和；②先兆子癇引起的腎臟缺血加重。我們發(fā)現(xiàn)，高齡產(chǎn)婦的年齡和妊娠期高血壓疾病的發(fā)展是相同的。這種延遲的妊娠期高血壓疾病并發(fā)癥尚不清楚，未來(lái)的研究是必需的。盡管風(fēng)險(xiǎn)不高，但對(duì)于有妊娠期高血壓疾病病史的女性，尤其是35歲或慢性高血壓患者，可能會(huì)建議定期進(jìn)行體檢，包括腎功能檢查。

3.3本研究的局限和意義

我們的研究受到缺乏一些詳細(xì)信息的限制，例如真實(shí)的血壓水平，吸煙狀況，肥胖，藥物，妊娠期高血壓疾病發(fā)病的妊娠周以及血管疾病的其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。此外，我們排除了患有慢性腎病的患者，并且可能遺漏了患有輕度腎病的女性。最近提出使用可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1與胎盤(pán)生長(zhǎng)因子之比來(lái)區(qū)分不同類(lèi)型的妊娠期高血壓疾病，它也被建議用于早期診斷先兆子癇[13]。該診斷方法可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)多種疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。總之，患有妊娠期高血壓疾病或35歲以后分娩的女性在分娩后終末期腎病的終身風(fēng)險(xiǎn)較高，特別是在患有妊娠期高血壓疾病之前有慢性高血壓病史的。與沒(méi)有妊娠期高血壓疾病的女性相比，妊娠期高血壓疾病患者的終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)更高。