中國婦女孕前肥胖合并垂體泌乳素瘤的診治路徑

中國婦女孕前肥胖診治路徑專家委員會

垂體泌乳素瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，約占成人功能性垂體腺瘤的40%～45%，高泌乳素血癥對女性性腺軸功能影響顯著，患者常常出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕、泌乳和體重增加，因此臨床正確診斷和治療路徑對于恢復性腺軸功能甚至生育功能作用顯著。

問題1.什么是垂體泌乳素瘤？

垂體泌乳素瘤是功能性垂體腺瘤中最常見的類型，占成人功能性垂體腺瘤的40%～45%。臨床上主要表現(xiàn)為高泌乳素血癥造成的性腺功能減退和泌乳，還可以出現(xiàn)鞍區(qū)占位效應，如頭痛、視野缺損、顱神經(jīng)受累相關臨床表現(xiàn)、垂體前葉功能減退或垂體瘤卒中相關臨床表現(xiàn)等。

問題2.疑診泌乳素瘤臨床病史詢問什么？

(1)詢問高泌乳素血癥的病因，排除其他原因所致的生理性(妊娠、哺乳、應激等)、藥物性(酚噻嗪、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、多潘立酮、甲基多巴、嗎啡、可卡因、苯妥英、地西泮、西咪替丁、雌激素、口服避孕藥、異煙肼等)、病理性(下丘腦或鄰近部位病變導致的垂體柄壓迫或斷裂、原發(fā)性甲狀腺功能低減、慢性腎功能不全、胸壁疾病等)高泌乳素血癥；

(2)詢問患者是否有頭痛、視野缺損、眼外肌麻痹、垂體前葉功能減退等垂體腫瘤占位癥狀。

問題3.疑診泌乳素瘤患者體格檢查注意什么？

(1)注意乳腺分期、泌乳情況、有無面貌異常、肥胖、高血壓、多毛等；

(2)檢查視功能(例如粗測視力、視野)；

(3)尋找胸壁損傷以及甲狀腺功能減退或性腺功能減退癥的體征。

問題4.垂體泌乳素瘤患者的臨床表現(xiàn)是什么？

(1)高泌乳素血癥所致的臨床癥狀

對于女性泌乳素瘤患者，當血清泌乳素水平過高時可導致：①泌乳；②閉經(jīng)和不孕；③其他：長期高泌乳素血癥導致雌激素水平過低可發(fā)生繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，可伴有肥胖以及糖調(diào)節(jié)異常等。

(2)腺瘤增大導致的鞍區(qū)占位的臨床癥狀

①部分垂體大腺瘤患者可因壓迫鞍膈而出現(xiàn)嚴重頭痛；②腫瘤向上生長可壓迫視交叉出現(xiàn)視力減退、視野缺損，主要表現(xiàn)為顳側偏盲；向鞍旁生長則可以侵襲海綿竇，壓迫第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對顱神經(jīng)，從而出現(xiàn)眼瞼下垂、眼外肌麻痹、復視，還可影響第Ⅴ對顱神經(jīng)的眼支和上頜支而出現(xiàn)神經(jīng)麻痹、感覺異常等；③部分患者可出現(xiàn)腺瘤內(nèi)自發(fā)性出血，少數(shù)患者出現(xiàn)急性垂體卒中，表現(xiàn)為突發(fā)劇烈頭痛、嘔吐、視力急劇下降、動眼神經(jīng)麻痹，甚至蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜刺激征和顱內(nèi)壓增高、昏迷等危像；④腫瘤壓迫正常垂體細胞出現(xiàn)其他垂體前葉功能減退表現(xiàn)。

問題5.泌乳素瘤患者有哪些激素分泌異常？

(1)高泌乳素血癥：泌乳素瘤患者的泌乳素水平常>100ng/mL，泌乳素水平常與垂體腺瘤的大小成比例。

(2)性腺軸激素：高泌乳素血癥患者的血黃體生成素(luteinizing hormone，LH)與卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平正常或偏低，血雌二醇水平相當或低于早卵泡期水平，睪酮水平不高。

(3)其他垂體前葉功能：大腺瘤患者可因腫瘤壓迫正常垂體細胞出現(xiàn)其他垂體前葉功能減退表現(xiàn)，混合性腺瘤患者可出現(xiàn)其他垂體前葉激素分泌過多表現(xiàn)。

(4)其他內(nèi)分泌腺體功能：少數(shù)合并多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤病1型(MEN-1)的泌乳素瘤患者，可出現(xiàn)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和(或)胰腺功能性內(nèi)分泌腫瘤如胃泌素瘤、胰島素瘤、胰高糖素瘤等相關表現(xiàn)。

問題6.高泌乳素血癥的鑒別診斷有哪些？

(1)生理性泌乳素升高：應激狀態(tài)、飲食、運動和妊娠、哺乳期泌乳素水平均可升高。

(2)藥理性高泌乳素血癥：抗精神類疾病藥物(如利培酮、氟哌啶醇等)、胃腸道動力藥物(甲氧氯普胺、多潘立酮等)、部分避孕藥物和降壓藥物(利血平等)可導致泌乳素水平不同程度的升高。

(3)下丘腦垂體柄疾?。豪奂跋虑鹉X和垂體柄的各種病變，如顱咽管瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、感染性和自身免疫相關的疾病、創(chuàng)傷、巨大垂體腺瘤等，影響垂體柄的結構功能時可以導致高泌乳素血癥。

(4)原發(fā)性甲狀腺功能低減：原發(fā)性甲狀腺功能減低患者的促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin release hormone，TRH)水平升高，刺激泌乳素水平的升高。原發(fā)性甲狀腺功能低減的患者常合并垂體反應性的增生，易被誤診為泌乳素瘤。

(5)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)：常表現(xiàn)為育齡期女性的月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、不孕和高雄激素血癥及相關臨床表現(xiàn)，可能與下丘腦的調(diào)節(jié)以及雌激素的刺激有關，部分PCOS患者會出現(xiàn)輕度的泌乳素水平升高，特別是無功能的垂體微腺瘤檢出率較高，易被誤診為垂體泌乳素微腺瘤。

(6)慢性腎功能衰竭：腎臟功能不全失代償患者由于泌乳素的腎臟代謝障礙導致血清泌乳素水平升高。

問題7.高泌乳素血癥診斷時需注意哪些特殊情況？

(1)巨泌乳素血癥：對于無癥狀的高泌乳素血癥，建議測定巨泌乳素。循環(huán)中85%的泌乳素是單體分子，也有以共價鍵結合的雙分子“大泌乳素”，以及更大的多分子結合的“巨泌乳素”。巨泌乳素即指這些多分子結合的泌乳素，抗泌乳素自身抗體的存在也可能與巨泌乳素血癥有關。這些復合體可以通過免疫學測定方法測定，但生物活性很低，臨床上并無高泌乳素血癥相關的閉經(jīng)、泌乳等臨床表現(xiàn)。因此無癥狀的高催乳素血癥患者應考慮到巨催乳素血癥的可能。

(2)“鉤子效應”導致的泌乳素假性降低：泌乳素大腺瘤患者的血清泌乳素水平極度升高(常常>5 000ng/mL)時，免疫放射或化學發(fā)光等測定方法會因鉤子效應(“HOOK effect”)導致測定出的泌乳素水平假性正?；蜉p度增高，易誤診為無功能大腺瘤。因此當發(fā)現(xiàn)巨大垂體瘤和催乳素輕度升高這種差異情況時，應對血樣稀釋，可以避免催乳素水平假性降低的可能。

問題8.泌乳素瘤患者的治療方案有哪些？

(1)藥物治療：多巴胺受體激動劑是垂體泌乳素瘤首選治療方法，目前國內(nèi)應用的藥物為溴隱亭。治療時溴隱亭可從小劑量起始，起始劑量為1.25mg/日，逐漸增加劑量，常用劑量2.5～10mg/日，分2～3次服用。藥物治療通常需要維持2年以上，而部分大腺瘤患者甚至需要終身藥物治療。應用溴隱亭治療時應注意：①溴隱亭的不良反應：服藥初期可有惡心、嘔吐、便秘、頭痛、困倦。罕見體位性低血壓。大劑量可發(fā)生心律異常、有雷諾現(xiàn)象病史者可偶發(fā)可逆性低溫誘發(fā)手指腳趾蒼白。②溴隱亭應用的禁忌癥：控制不滿意的高血壓，妊娠期、分娩后及產(chǎn)褥期高血壓，嚴重心血管疾病，嚴重精神障礙癥狀和/或病史，心臟瓣膜病患者，對麥角生物堿類過敏者。③溴隱亭不敏感：當溴隱亭劑量達到15mg/日且規(guī)律治療3個月依然不能有效降低泌乳素水平的患者考慮為藥物不敏感，需要考慮換用選擇性更強的多巴胺受體激動劑，如卡麥角林等(目前國內(nèi)尚無該藥物上市)，或者選擇手術等其他治療方法。

(2)外科手術治療：藥物治療效果不佳或者不能耐受藥物不良反應的患者，巨大垂體泌乳素瘤壓迫視交叉，腦脊液鼻漏患者均可接受手術治療。經(jīng)鼻蝶入路垂體瘤切除術是目前常用的手術治療方法。

(3)放射治療：對于藥物不敏感/不耐受的患者存在術后腫瘤殘留或復發(fā)以及存在手術禁忌的患者可以選擇放射治療作為補充治療方法。適形調(diào)強分割放療等技術的發(fā)展顯著提高了放射治療的精準性，降低了放射治療并發(fā)癥。

問題9.泌乳素瘤患者何時可以進入備孕期？

妊娠前有微腺瘤的患者，催乳素水平降至正常，恢復規(guī)律月經(jīng)后可以妊娠 。對于有生育要求的大腺瘤婦女，建議在溴隱亭規(guī)范治療腺瘤顯著縮小后妊娠。

問題10.泌乳素瘤患者妊娠期需要注意的問題有哪些？

(1)泌乳素微腺瘤患者發(fā)生妊娠期需要處理的腫瘤增大情況(如視神經(jīng)壓迫等)幾率較小，妊娠后可以考慮停藥觀察，也有學者建議由于黃體功能維持的需要，應在孕12周后停藥；未規(guī)范治療的大腺瘤患者孕期出現(xiàn)壓迫癥狀的風險較大，可考慮妊娠期堅持多巴胺受體激動劑治療。

(2)妊娠期的監(jiān)測：隨診過程中對臨床癥狀的觀察非常重要，包括頭痛、視力障礙等，有可疑癥狀時可以先行視野檢查，進而可行垂體的核磁共振平掃檢查，必要時啟動藥物治療控制腫瘤的增大。若1周內(nèi)不見好轉，應考慮手術治療并盡早終止妊娠(妊娠接近足月時)。

表1 泌乳素瘤的定義

注：文獻[1-4]。

表2 疑診泌乳素瘤需進行的評估和檢查

注：文獻[1-6]。

表3 育齡期女性垂體泌乳素瘤的診斷及鑒別診斷

高泌乳素血癥診斷時需注意的特殊情況巨泌乳素血癥血清中泌乳素分子存在異質(zhì)性,除了最常見的23kD泌乳素單體,也存在二聚體和多聚體形式以及和蛋白結合的大分子泌乳素,這些復合體可以通過免疫學測定方法測定,但生物活性較低,臨床上并無高泌乳素血癥相關的閉經(jīng)、泌乳等臨床表現(xiàn)。泌乳素水平假性降低泌乳素大腺瘤患者的血清泌乳素水平極度升高(常常>5 000ng/mL)時,免疫放射或化學發(fā)光等測定方法會因鉤子效應導致測定出的泌乳素水平假性正常或輕度增高,易誤診為無功能大腺瘤。因此當發(fā)現(xiàn)巨大垂體瘤和催乳素輕度升高這種差異情況時,應對血樣作連續(xù)倍數(shù)稀釋,可以避免催乳素水平假性降低的可能。

注：文獻[5-7]。

表4 育齡期女性垂體泌乳素瘤的治療目標和方案

注：文獻[1,4,5-6]。

表5 垂體泌乳素瘤的治療

注：文獻[1,4-5,8-10]。

表6 垂體泌乳素瘤的預后及隨訪

注：文獻[1,4-5]。

表7育齡期垂體泌乳素瘤患者備孕及孕期管理

Table 7 Pregnancy preparation and pregnancy management of patients with pituitary prolactinoma at reproductive age

備孕時機微腺瘤患者:經(jīng)治療后催乳素水平降至正常,恢復規(guī)律月經(jīng)后可以妊娠大腺瘤患者:建議在溴隱亭治療腺瘤顯著縮小后妊娠。孕期管理(1)泌乳素微腺瘤患者發(fā)生妊娠期需要處理的腫瘤增大情況(如視神經(jīng)壓迫等)幾率較小,妊娠后可以考慮停藥觀察,也有學者建議由于黃體功能維持的需要,應在孕12周后停藥;(2)未規(guī)范治療的大腺瘤患者出現(xiàn)壓迫癥狀的風險較大。如已經(jīng)妊娠的大腺瘤患者可考慮妊娠期堅持多巴胺受體激動劑治療。(3)妊娠期的監(jiān)測:監(jiān)測泌乳素水平的臨床意義有限,臨床癥狀變化更重要,包括頭痛、視力障礙等,有可疑癥狀時可先行視野檢查,進而可行垂體的核磁共振平掃檢查,必要時啟動藥物治療。若藥物治療后1周內(nèi)不見好轉,應考慮手術治療并盡早終止妊娠(妊娠接近足月時)。

注：文獻[2，4]。