血漿NT-proBNP與急性冠脈綜合征后主要不良心血管事件關(guān)系

謝玉娟 廖偉

(1贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 341000；2贛南醫(yī)學(xué)院)

急性冠脈綜合征(ACS)若未能得到及時合理治療，易導(dǎo)致主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生。MACE作為各類心血管疾病的終點事件，預(yù)后極差，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。若能早期識別高危人群，對其進行MACE預(yù)測評估，及時采取有效的治療方案，可明顯降低MACE發(fā)生概率。因此，尋求客觀的觀察指標(biāo)尤為重要。研究〔1，2〕提示N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)作為血流動力學(xué)改變的生化標(biāo)志物，其可以評估心室功能及預(yù)測不良后果，實時合理地調(diào)整診療方案，采取有效的干預(yù)措施可明顯降低MACE發(fā)生率并延長心血管惡性事件的首次發(fā)生時間。本文就NT-proBNP與ACS后的MACE研究進展作一綜述，旨在了解NT-proBNP在MACE中的預(yù)測評估作用。

1 NT-proBNP生物學(xué)來源

腦鈉肽(BNP)是臨床一種常見的心臟激素，最早由1988年日本學(xué)者Subon等〔3〕在豬腦中分離并提出，分布于心、腦、肺、脊髓等組織中，其中心臟組織含量最高。BNP首先合成含134個氨基酸(Aa)的原BNP前體(pre-proBNP)，經(jīng)裂解除去一個26個Aa的片段，以BNP前體(proBNP)形式儲存于心室分泌顆粒，proBNP在內(nèi)切酶作用下很快裂解為無生物活性、76個Aa組成的NT-proBNP和有內(nèi)分泌活性、32個Aa組成的BNP。但BNP半衰期短(20 min)，體外穩(wěn)定性差，樣本采集要求更高，而NT-proBNP半衰期長(120 min)，體外穩(wěn)定性強，樣本采集方便，故臨床上常用NT-proBNP的監(jiān)測間接了解BNP的血漿水平〔4〕。

2 NT-proBNP生物學(xué)效應(yīng)和臨床意義

NT-proBNP是直鏈分子，分子量是8.5 kD，具有利尿、利鈉、增加腎小球濾過率、舒張血管及拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)活性和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等作用，并在多種心血管疾病的病理和生理過程中起重要作用〔5〕。21世紀(jì)NT-proBNP檢測已廣泛應(yīng)用于臨床，我國2007年及2010年急慢性心力衰竭診斷治療指南也推薦NT-proBNP為診斷和評估心力衰竭(HF)的重要生物標(biāo)志物，其水平上升幅度與HF的嚴(yán)重程度平行。NT-proBNP成為HF最強的獨立預(yù)后因子已被普遍認(rèn)識。

3 NT-proBNP與 ACS 發(fā)病機制

在健康狀態(tài)下，NT-proBNP存在于心室肌內(nèi)，分泌較少，ACS患者發(fā)作時可使左心室NT-proBNP分泌增加〔6〕。目前有研究〔7〕提示血漿 NT-proBNP 與心肌缺血密切相關(guān)，急性心肌缺血發(fā)生后，心臟的利鈉肽系統(tǒng)迅速被激活，可導(dǎo)致NT-proBNP的生成增加，其增加的程度和持續(xù)時間與心肌缺血的面積呈正相關(guān)。其機制涉及較廣，最可能的因素是心肌缺血使心室舒縮功能障礙從而導(dǎo)致心肌牽拉。亦發(fā)現(xiàn)心肌缺血損傷后約 1 h NT-proBNP即增高。

NT-proBNP水平變化在急性心肌梗死(AMI)患者中表現(xiàn)更為明顯。Hama等〔8〕的動物模型顯示NT-proBNP更多來源于心肌梗死區(qū)及梗死區(qū)和非梗死區(qū)交接地帶的缺血心肌細(xì)胞，尤其是后者，此處的局部室壁機械張力增加，RNA基因轉(zhuǎn)錄明顯活躍，從而進一步觸發(fā)了NT-proBNP分泌。Liu等〔9〕研究認(rèn)為該基因是miRNA-184，并且與心室重構(gòu)指標(biāo)及MACE的未來發(fā)生率密切相關(guān)。還有研究〔10〕提示NT-proBNP水平高的AMI患者動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性高，含壞死中心和纖維帽損害多，斑塊易破裂，此外，損壞的斑塊可能觸發(fā)炎癥因子的釋放，更加刺激NT-proBNP分泌。因此NT-proBNP的水平變化可有效預(yù)測AMI患者急性發(fā)病期中的殘存心肌功能狀態(tài)。

4 NT-proBNP與MACE

MACE通常使用在各類心血管疾病研究當(dāng)中的終點事件，指多種與心血管系統(tǒng)相關(guān)的不良事件的集合，包括心力衰竭、惡性心律失常、再發(fā)心絞痛和心肌梗死、心搏驟停等。

ACS作為我國嚴(yán)重的致死心血管疾病急癥，預(yù)后極差，若未能得到及時合理治療，易導(dǎo)致MACE發(fā)生。因此如何對患者進行早期危險分層，篩查高危人群，預(yù)測評估MACE的發(fā)生，及時合理地采取有效干預(yù)措施具有重要的臨床意義。ACS的國際評分系統(tǒng)有全球急性冠脈事件注冊(GRACE)評分系統(tǒng)、心肌梗死溶栓療法(TIMI)危險評分、PURSUIT危險評分和HEART危險評分。其中GRACE評分系統(tǒng)因其獨特的優(yōu)勢得到廣泛推廣，其能有效地預(yù)測ACS患者近遠期的MACE。但以上三種評分系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)均未參考血流動力學(xué)變化及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)變化且計算量大，預(yù)測心血管事件的準(zhǔn)確性有限，故未能廣泛應(yīng)用于臨床。

然而NT-proBNP可以有效彌補該評分系統(tǒng)的不足，并且具有操作簡單、采集要求低、穩(wěn)定性高、影響因素少的特點。而且NT-proBNP水平的檢測具有客觀性，同時其可提供疾病發(fā)作后各個時間點的預(yù)測意義〔11〕，便于及時制定調(diào)整治療方案，最大限度地減少MACE的發(fā)生，與此同時NT-proBNP檢測可避免觀察者的主觀性。雖然NT-proBNP和BNP均來源于利鈉肽家族，具有相同的生物學(xué)來源，在臨床上已得到廣泛的推廣，但NT-proBNP對ACS患者的MACE預(yù)測評估明顯優(yōu)于BNP，這可能與NT-proBNP半衰期及清除機制有關(guān)。

有學(xué)者以ST段抬高AMI(STAMI)患者為研究對象提出ACS 后NT-proBNP 水平與心臟事件有關(guān)〔12〕。研究資料提示〔13〕，入院時對164例AMI患者測定NT-proBNP水平，采取多因素Logistic回歸分析得出NT-proBNP可作為ACS患者近中遠期MACE的獨立危險因素(P<0.05)。更提示NT-proBNP水平越高，預(yù)示左心室功能低下及更高的左心室擴張，并且死亡概率越大。Lee等〔14〕發(fā)現(xiàn)，通過將臨床SYNTAX 評分與NT-proBNP的方法相結(jié)合，可以明顯提高臨床SYNTAX 評分預(yù)測1年重大MACE發(fā)生的能力。

Baxter等〔15〕提示不穩(wěn)定型心絞痛(UA)患者發(fā)作后NT-proBNP水平急劇上升，1 d可達到峰值，可達3 d之久。UA患者發(fā)病時NT-proBNP增高，但予以經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)后可恢復(fù)正常，可推斷出NT-proBNP與UA患者預(yù)后有關(guān)。Jarai等〔16〕根據(jù)NT-proBNP水平對UA患者進行風(fēng)險評估，及時采取合理的措施，有效改善預(yù)后。

研究明確顯示〔17，18〕，NT-proBNP水平有利于對非STAMI(USTAMI)患者進行危險評估，并且可預(yù)測近期心血管事件，提示NT-proBNP與USTAMI密切相關(guān)。這可能是NT-proBNP上升后，USTAMI患者梗死面積大，患者心室功能出現(xiàn)急劇下降的結(jié)果。Shon等〔5〕通過對USTAMI患者的MACE類型及NT-proBNP水平分析NT-proBNP，采用多因素Logistic回歸分析方法證實NT-proBNP是USTAMI患者和心力衰竭患者12個月MACE的一個有用預(yù)測指標(biāo)。別艾軍〔19〕對162例ACS患者研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP水平與ACS患者心功能、冠脈病變程度息息相關(guān)，可用于ACS患者的風(fēng)險評估及預(yù)后判斷。魏萌等〔20〕通過對85例ACS患者，包括USTAMI、STAMI、UA類型，監(jiān)測入院時NT-proBNP水平，追蹤隨訪1年與MACE的關(guān)系，提示NT-proBNP是MACE重要的危險因子。

Marumoto等〔21〕曾對35例穩(wěn)定性心絞痛(SAP)患者行運動負(fù)荷試驗，發(fā)現(xiàn)其BNP水平與對照組相比明顯升高，該研究還證實BNP升高程度與心肌缺血范圍成比例。該試驗還提示BNP對心肌缺血極其敏感，即使對SAP患者也具有預(yù)測作用。Mishra等〔22〕觀察983例SAP患者住院期間檢測BNP及NT-proBNP水平，并隨訪10年追蹤其與MACE的關(guān)系，采用多變量回歸模型得出BNP及NT-proBNP水平均對MACE有預(yù)測意義，然而NT-proBNP水平對MACE的凈風(fēng)險重新分類明顯優(yōu)于BNP水平。

根據(jù)以上研究可推論出NT-proBNP對各種類型ACS甚至SAP患者的MACE預(yù)測均有效，可以作為ACS患者風(fēng)險評估和預(yù)后的重要標(biāo)準(zhǔn)。而且NT-proBNP是以一種更方便、更便宜、更迅速的方式預(yù)測ACS患者的預(yù)后。同時研究〔23〕提出，NT-proBNP水平還可監(jiān)測ACS患者行PCI的效果及術(shù)后MACE發(fā)生。MACE的預(yù)測評估是研究ACS等心血管疾病急癥致病危險因素與疾病發(fā)病率、病死率之間的關(guān)系及規(guī)律，是進行疾病二級預(yù)防的重要措施。預(yù)測結(jié)果可為臨床醫(yī)師提供理論支持，指導(dǎo)臨床醫(yī)師及時調(diào)整治療方案，使患者利益最大化，從而降低患者不良事件發(fā)生的概率，降低再住院率及病死率。

綜上，NT-proBNP水平與MACE息息相關(guān)，是其強有力的獨立預(yù)測因子。建議對ASC患者就醫(yī)時及時檢測NT-proBNP水平對患者進行危險分層，預(yù)測評估MACE的發(fā)生，制定合理有效的治療方案，發(fā)病24～72 h和3個月后根據(jù)病情變化及時復(fù)查NT-proBNP。