從免疫損傷機(jī)制探討灸法治療艾滋病的可行性?

董繼鵬，王 健，劉 穎，鄒 雯，高國建，藍(lán) 怡

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥防治艾滋病研究中心，北京 100700)

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的一種致命性傳染病[1]，其主要病理特征為CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少和功能不全，引起與之相關(guān)的一系列免疫缺陷狀態(tài)[2]，導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的發(fā)生，最終導(dǎo)致死亡。艾滋病免疫損傷主要表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少，CD4+T淋巴細(xì)胞功能受損，免疫系統(tǒng)的異常激活。

灸法是用點(diǎn)燃的艾炷或艾條熏烤人體的穴位，通過藥物的溫?zé)嵝?yīng)進(jìn)入穴位經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)，在特定的部位發(fā)揮扶正的作用，以達(dá)到強(qiáng)壯機(jī)體、養(yǎng)生保健以及治療某些病癥作用的一種自然療法。艾滋病免疫損傷具有系統(tǒng)性、多層次、關(guān)聯(lián)性的特點(diǎn)，而艾灸對(duì)人體免疫調(diào)節(jié)的作用也具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、雙向調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)表明，艾灸是溫?zé)嶙饔?、藥物作用與腧穴的特殊作用相結(jié)合而產(chǎn)生的一種綜合效應(yīng)。艾灸治療可調(diào)整機(jī)體各系統(tǒng)臟器的功能，對(duì)免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子均有調(diào)節(jié)作用。本文圍繞艾滋病免疫損傷的機(jī)制對(duì)艾灸治療艾滋病的可行性進(jìn)行探討。

1 CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少

感染HIV后，CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少的機(jī)制主要有破壞增加。早期研究認(rèn)為，外周CD4+T淋巴細(xì)胞減少是HIV直接殺死CD4+T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致的。然而，被HIV病毒感染的CD4+T細(xì)胞僅占外周血循環(huán)中的0.01%～1%，無法完全解釋CD4+T淋巴細(xì)胞的減少[3]。之后的研究表明，艾滋病CD4+T淋巴細(xì)胞破壞主要源自腸道黏膜CD4+T淋巴細(xì)胞耗竭，主要證據(jù)有：早在感染后2～4周，腸黏膜CD4+T淋巴細(xì)胞已大量耗損，腸道黏膜固有層CD4+T細(xì)胞減少60%[4]；在SIV感染恒河猴2 周內(nèi)GALT (腸相關(guān)淋巴組織)中的CD4+T淋巴細(xì)胞降低90%[5]；有效的抗病毒治療可使外周血CD4+T細(xì)胞比例明顯恢復(fù)，但腸道CD4+T淋巴細(xì)胞難以重建并產(chǎn)生減少。CD4+T細(xì)胞來源于骨髓的淋巴樣干細(xì)胞，在胸腺發(fā)育、生長、成熟后釋放至外周血。HIV可侵犯胸腺細(xì)胞，使純真CD4+T產(chǎn)生減少，導(dǎo)致CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量下降。成人HIV/AIDS者，其胸腺大小與CD4細(xì)胞數(shù)(尤其是純真CD4數(shù))密切相關(guān)，凋亡增加。HIV感染者CD4+T細(xì)胞自殺相關(guān)因子(factor associated suicide,FAS)和自殺相關(guān)因子配體(factor associated suicide ligand,FASL)分子表達(dá)均明顯上調(diào)，且FAS分子的高表達(dá)與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)。另外，對(duì)TNFR1(TNF-α受體)和TNFR2介導(dǎo)的凋亡敏感性也增加。

若干臨床觀察顯示，艾灸可以提升HIV/AIDS人群CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，施灸主要選擇天樞、神闕、中脘、關(guān)元、足三里等補(bǔ)益要穴[6-8]。陳瀅宇認(rèn)為，艾灸不僅能提高HIV/AIDS患者T淋巴細(xì)胞和CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)，還可以促進(jìn)非特異性免疫，增強(qiáng)機(jī)體抗病能力[9]。然而，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)的內(nèi)在機(jī)制不明。艾灸能抑制腫瘤化療后外周血淋巴細(xì)胞凋亡[11]。麥粒灸小鼠后，心肌細(xì)胞凋亡率顯著下降，小鼠FAS蛋白表達(dá)顯著降低[12]。林海波研究發(fā)現(xiàn)，針灸內(nèi)關(guān)穴能抑制死亡受體通路Fas/FasL蛋白的表達(dá)，從而抑制缺血性再灌注后細(xì)胞凋亡的發(fā)生[13]。隔藥灸可通過降低腸黏膜異常增高的TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、TNFR1、TNFR2抑制腸上皮細(xì)胞的異常凋亡，達(dá)到保護(hù)腸上皮屏障損傷和減輕腸道炎癥反應(yīng)的目的[14]。艾灸大椎、命門、腎俞、關(guān)元、足三里等穴位可延緩胸腺萎縮程度，改善其功能，從而改善老化的機(jī)體免疫功能得到多個(gè)實(shí)驗(yàn)的證實(shí)[15-18]。

2 CD4+T淋巴細(xì)胞功能受損

CD4+T細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)的中樞，廣泛參與人體特異性免疫反應(yīng)和非特異性免疫反應(yīng)。CD4+T 細(xì)胞分為Th1亞群(分泌IL-2、IFN-γ)和Th2亞群(分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10)，Th1能有效介導(dǎo)細(xì)胞免疫，Th2則刺激體液免疫，隨著疾病進(jìn)展，IL-2、IFN-γ 產(chǎn)生減少，而IL-4和IL-10水平增加， Th1和Th2失衡是造成免疫功能障礙的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，艾灸關(guān)元、足三里能明顯升高血清 IL- 2 水平, 降低血清 IL- 6 水平[19]，可明顯降低運(yùn)動(dòng)性疲勞模型大鼠血清中IL-6和IL-10的含量[20]，艾灸還能提高老年人 IL- 2 的活性[21]。促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，降低IL-6[22]，吳皓的研究表明，麥粒灸可顯著增加荷瘤小鼠腸道黏膜IL-2含量，并抑制腸道黏膜IL-10增加[23]。艾灸荷瘤小鼠大椎能上調(diào)腦皮質(zhì)IL-1β、IL-2mRNA和蛋白表達(dá)，下調(diào)IL-6mRNA和蛋白表達(dá)[24]。大負(fù)荷訓(xùn)練前艾灸關(guān)元、足三里和三陰交可預(yù)防中長跑男子運(yùn)動(dòng)員Th1/Th2失衡[25]。以上研究表明，艾灸能提高免疫功能，改善免疫抑制狀態(tài)。CD4+T細(xì)胞功能受損尚包括CD4+T細(xì)胞CD28分子表達(dá)明顯下調(diào)、CD4+T細(xì)胞增殖能力下降等，這些均需要深入的研究，以明確灸法對(duì)艾滋病的效用。

3 免疫異常激活

目前研究認(rèn)為，艾滋病發(fā)病機(jī)制與病毒感染后的免疫激活(immune activation，lA)密切相關(guān)[26]。與病毒載量相比，激活水平升高與CD4+T細(xì)胞減少關(guān)系更密切，而激活水平越高，抗病毒治療對(duì)CD4+T細(xì)胞的重建作用越差[27]。造成免疫異常激活的原因主要有HIV的持續(xù)刺激[28]、免疫缺陷使體內(nèi)潛在抗原的暴露[27]和腸道菌群移位[29]。免疫異常激活狀態(tài)下，CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞表達(dá)CD69、CD38、HLA-DR等分子水平異常升高。艾灸在調(diào)節(jié)某些免疫活化指標(biāo)上具有一定作用。隔藥灸通過抑制或消除腸上皮細(xì)胞HLA-DR抗原的表達(dá)，能有效糾正腸黏膜的異常免疫反應(yīng)，調(diào)整T淋巴細(xì)胞亞群的比例[30]。腸道菌群在宿主腸道內(nèi)寄生，與腸黏膜免疫屏障相互作用，在機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中起重要作用。腸道菌群移位即“腸道內(nèi)的細(xì)菌及其產(chǎn)物，包括內(nèi)毒素，通過腸黏膜屏障侵入腸道以外部位的過程”。微生物移位是HIV/ADIS患者的普遍現(xiàn)象，是引起全身/系統(tǒng)性免疫活化的重要致病機(jī)制[31]。尚未檢索到灸法對(duì)腸道微生物移位有效的相關(guān)文獻(xiàn)，但艾灸關(guān)元、天樞、神闕、足三里、脾俞等可調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂卻有明確的報(bào)道[32-33]。

4 討論

艾滋病是嚴(yán)重威脅人類健康的重大傳染病。根據(jù)艾滋病規(guī)劃署提供的數(shù)據(jù)，2011年全球艾滋病毒感染者3400萬人，其中新增感染者250萬，另有170萬人死于與艾滋病有關(guān)的疾病。雖然高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法取得了巨大的成功，使艾滋病成為一種慢性可控性疾病，但HAART需要終生服藥，也不能徹底清除病毒。近年，一個(gè)美國醫(yī)療小組采用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法首次“功能性治愈”了一名出生時(shí)就攜帶艾滋病病毒的女嬰，在艾滋病治療領(lǐng)域創(chuàng)造了奇跡。但是報(bào)告僅涉及單個(gè)病例，其遠(yuǎn)期療效和可復(fù)制性還有待檢驗(yàn)，而且成人艾滋病的治療與此并無直接關(guān)聯(lián)性?？梢哉f，人類攻克艾滋病仍任重道遠(yuǎn)。20余年的中醫(yī)實(shí)踐表明，中藥或灸法對(duì)艾滋病人免疫系統(tǒng)具有較好的保護(hù)作用，亦有單純中醫(yī)治療而疾病長期不進(jìn)展的若干案例，是否有“通過筑牢人體免疫的盾而達(dá)到祛除HIV病原”的機(jī)制是個(gè)重大的科學(xué)問題。

艾滋病與乙型肝炎具有某些相似特征。謝錫亮采用直接灸法治療數(shù)百例乙肝患者取得突破，患者表面抗原轉(zhuǎn)陰率與抗-HBe陽轉(zhuǎn)率分別為54%與22%，明顯高于20%和6%的自然轉(zhuǎn)化率，血清IgG、CIC(循環(huán)免疫復(fù)合物)明顯下降，而補(bǔ)體C3、B因子、E-花環(huán)形成率明顯升高[34]，說明直接灸可有效抑制HBV 復(fù)制，調(diào)整免疫系統(tǒng)功能，其成功經(jīng)驗(yàn)和療效對(duì)艾滋病治療具有借鑒意義。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，灸法治療艾滋病在選穴上主要集中在關(guān)元、神闕、中脘、膻中、足三里、大椎、腎俞等補(bǔ)益要穴?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“元陰元陽之交關(guān)，故名關(guān)元”。關(guān)元為三焦之氣所生處，為補(bǔ)益元?dú)?、回陽固脫之要穴，具有激發(fā)各個(gè)臟腑、經(jīng)絡(luò)生理功能的作用。神闕穴(肚臍)與任督帶脈相連，又與沖脈交會(huì)，是“五臟六腑之本，沖脈循會(huì)之地，元?dú)鈿w藏之根。”《醫(yī)宗金鑒》說其“主治百病”。中脘為胃之募、腑之會(huì)，有疏利中焦、補(bǔ)中益氣之功。膻中是宗氣聚會(huì)之所，具有補(bǔ)上焦、寬胸膈、降氣通絡(luò)之效。足三里能培補(bǔ)后天之本，大椎可通調(diào)督脈、固衛(wèi)安陽、疏風(fēng)解表、助陽散寒、止咳定喘、清腦醒神。腎俞為腎之背俞穴，是腎氣轉(zhuǎn)輸、輸注之處，具有補(bǔ)腎納氣、固精斂澀的作用。艾滋病人隨著疾病進(jìn)展人體正氣逐漸消耗，邪毒流溢三焦，后期發(fā)為虛勞，五臟氣血陰陽耗傷，艾灸上述穴位契合本病病機(jī)。然而目前的研究通常以外周血CD4+T淋巴細(xì)胞作為主要療效指標(biāo)，其內(nèi)在的基礎(chǔ)研究還很不深入。根據(jù)艾滋病免疫損傷機(jī)制，筆者關(guān)心的問題有：(1)灸哪些穴位療效更突出(這需要長期臨床實(shí)踐的反復(fù)摸索)；(2)灸法能否挽救衰竭的腸道免疫系統(tǒng)(腸道既參與HIV-1的傳播，又推動(dòng)AIDS的進(jìn)展，同時(shí)還是免疫損傷的主要部位)；(3)灸法對(duì)免疫異常激活的作用如何？(推動(dòng)AIDS進(jìn)展的重要機(jī)制)；(4)灸法對(duì)整個(gè)免疫系統(tǒng)的綜合作用如何(單純CD4+T細(xì)胞損傷機(jī)制不能完全解釋免疫缺陷的發(fā)生[35])？這些都需要用科學(xué)的方法和詳實(shí)的數(shù)據(jù)進(jìn)行回答。