慢性便秘與精神心理障礙的相關(guān)性研究

樊文彬，藍(lán)海波，謝彥鵬，楊向東

隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變及社會因素的影響，便秘的發(fā)病率明顯上升［1-2］，對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。多項研究證實，慢性便秘與精神心理障礙關(guān)系密切。成都肛腸?？漆t(yī)院自2010年建立便秘?？埔詠恚咽罩温员忝鼗颊? 000余例。臨床數(shù)據(jù)證實，慢性便秘患者多并發(fā)精神心理障礙［3-4］，如抑郁、焦慮、睡眠障礙、軀體化障礙和強迫癥、認(rèn)知功能障礙等。因此，將患者心理狀態(tài)評估指標(biāo)納入便秘診治的多學(xué)科-團隊（multi-disciplinary team，MDT）模式，具有重大的臨床意義［5］。本文就兩者的癥狀表現(xiàn)、發(fā)病機制等一系列相關(guān)性研究展開討論，以期為慢性便秘與精神心理障礙多學(xué)科協(xié)作診治提供理論依據(jù)。

1 慢性便秘的定義和分類

便秘是指在多種致病因素作用下，結(jié)直腸、肛門的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，臨床出現(xiàn)排糞困難、排糞量少、排糞次數(shù)減少或排糞不盡感及相關(guān)不適等主要表現(xiàn)的一類疾病。相關(guān)指南指出，慢性便秘的病程至少為6個月［6］。大多數(shù)臨床醫(yī)生認(rèn)為，慢性便秘的特征是腸蠕動異常和/或頻率增加或減少排泄癥狀，但患者對便秘主觀感覺差異很大，包括可能不符合官方定義的癥狀［7］。

慢性便秘分為功能性和器質(zhì)性，不少藥物也可引起便秘。絕大部分慢性便秘為功能性便秘［8］，其病理生理學(xué)機制尚未完全闡明，可能與結(jié)腸傳輸和排便功能紊亂有關(guān)。根據(jù)功能性便秘患者腸道動力和肛門直腸功能改變特點將功能性便秘分為慢傳輸型便秘、排便障礙型便秘、混合型便秘和正常傳輸型便秘4型，可根據(jù)臨床特點進行初步判斷。（1）慢傳輸型便秘：結(jié)腸傳輸延緩主要癥狀為排便次數(shù)減少、糞便干硬、排便費力［9］。（2）排便障礙型便秘：即功能性排便障礙，既往稱之為出口梗阻型便秘，主要表現(xiàn)為排便費力、排便不盡感、排便時肛門直腸堵塞感、排便費時、需要手法輔助排便等。（3）混合型便秘：患者存在結(jié)腸傳輸延緩和肛門直腸排便障礙的證據(jù)。（4）正常傳輸型便秘：便秘型腸易激綜合征多屬于這一型，患者的腹痛、腹部不適與便秘相關(guān)［10］。

2 慢性便秘與精神心理障礙共病的現(xiàn)狀

2.1 對普通人群的調(diào)查 闞志超等［11］對天津地區(qū)7 220例成年人的118項疾病相關(guān)因素進行調(diào)查，結(jié)果顯示心理因素與慢性功能性便秘（chronic functional constipation，CFC）的發(fā)病關(guān)系密切，焦慮、抑郁者的CFC發(fā)病率高；睡眠較差者發(fā)病率達34.1%；軍人、警察發(fā)病率高達21.3%；情緒波動及長期較大精神壓力可能為CFC的發(fā)病原因。瑞士一項歷時28年針對中青年胃腸道癥狀的流行病學(xué)普查，研究人員對參與者進行了“結(jié)構(gòu)式精神病理學(xué)訪談和心理障礙對流行病學(xué)的社會影響的評定”（SPIKE）。結(jié)果顯示：女性胃腸疾病發(fā)生率明顯高于男性，疲勞、神經(jīng)衰弱是主要病因。胃腸道疾病與焦慮、恐懼癥及驚恐障礙有明顯的相關(guān)性，精神病學(xué)和/或心理治療結(jié)合有助于治療［12］。

2.2 慢性便秘伴發(fā)精神心理障礙

2.2.1 抑郁、焦慮 慢性便秘患者較正常人存在更多的心理問題，以焦慮和抑郁最為突出［13］。2012年我國對慢性便秘患者的多中心調(diào)查研究顯示，38.3%的患者在3個月內(nèi)情緒沮喪，9.4%經(jīng)常情緒低落［14］。北京10家醫(yī)院561例門診慢性便秘患者的心理狀況調(diào)查顯示：慢性便秘患者焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）的異常率分別為29.7%和50.7%。女性重度慢性便秘患者伴有焦慮、抑郁的比例較高［15］。一項對50例老年慢性便秘患者的研究顯示，38%患有抑郁癥。其中結(jié)腸傳輸功能正常組抑郁癥占89%，焦慮癥占37%［16］。陳慎等［17］對98例就診的老年慢性便秘患者進行心理測評，顯示老年慢性便秘患者存在抑郁、焦慮等癥狀，生理和心理問題常共存。

2.2.2 睡眠障礙 46.83%的CFC患者存在明顯的睡眠障礙，導(dǎo)致患者焦慮和抑郁情緒加重，生活質(zhì)量受影響［18］。張郭鶯等［4］的臨床研究顯示，56%的頑固性便秘患者睡眠差，52%認(rèn)為生活影響很大，32%的患者想結(jié)束生命。一項對126例門診慢性便秘患者的問卷調(diào)查顯示：睡眠障礙組排便不盡感和肛門阻塞感發(fā)生率分別為84.7%和72.9%，高于睡眠正常組的61.2%和55.2%。睡眠障礙和相關(guān)的焦慮、抑郁可能加重慢性便秘患者的臨床癥狀，影響健康相關(guān)的生活質(zhì)量［19］。

2.2.3 軀體障礙和強迫癥 目前報告的慢性便秘史與女性的強迫癥有明顯的聯(lián)系［20］。便秘患者大腦半球的前腦存在不對稱的活動異常，可能導(dǎo)致軀體化障礙和強迫癥。一項對51例強迫癥患者的回顧性調(diào)查顯示，患者便秘并使用瀉藥的比例達 31.4%［21］。

2.2.4 認(rèn)知功能障礙 慢性便秘還可引起視覺傳輸和信息處理的異常，進而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［22］。采用BGI-500測序技術(shù)對大鼠模型海馬的轉(zhuǎn)錄變化研究顯示：差異表達基因主要參與調(diào)節(jié)血紅蛋白結(jié)合和氧化應(yīng)激，進而導(dǎo)致紅細(xì)胞載氧功能下降。在生物學(xué)途徑上，可通過相關(guān)二乙二醇丁二酸聚酯（DEGS）推測膽堿能系統(tǒng)是否紊亂。研究證實慢性便秘對認(rèn)知功能產(chǎn)生副作用，這為理解與認(rèn)知功能相關(guān)的情緒障礙提供了新思路［23］。成都肛腸專科醫(yī)院通過外科手術(shù)治愈伴有精神分裂癥的慢性頑固性便秘20余例，伴有帕金森病的慢性頑固性便秘1例，采用MDT治療后精神疾病病情均有不同程度的好轉(zhuǎn)。

3 慢性便秘伴發(fā)精神心理障礙的機制

3.1 代謝產(chǎn)物學(xué)說 結(jié)直腸肛門是營養(yǎng)物質(zhì)吸收和代謝物質(zhì)排泄的場所，含種類繁多、數(shù)量龐大的微生物及代謝產(chǎn)物［3］，其中包括氨氣、硫化氫、吲哚等20多種有害物質(zhì)。慢性便秘影響代謝產(chǎn)物的正常排泄。

3.1.1 氨中毒學(xué)說 腸道菌群產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)毒性物質(zhì)可通過循環(huán)系統(tǒng)進入大腦，影響神經(jīng)功能，氨氣為神經(jīng)毒性物質(zhì)之一［24］。氨進入腦組織后與a-酮戊二酸結(jié)合，生成谷氨酸。谷氨酸可通過減少三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物a-酮戊二酸影響糖代謝；又可消耗大量還原型輔酶I致三磷酸腺苷（ATP）缺乏。腦干ATP及磷酸肌酸水平的下降，可導(dǎo)致氨中毒性精神心理障礙。此外，腦氨增多可使腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸和乙酰膽堿）減少和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（γ-氨基丁酸和谷氨酰胺）增多，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂［3］。

3.1.2 硫化氫 硫化氫與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如卒中、阿爾茲海默癥等相關(guān)。硫化氫在哺乳動物的大腦中充當(dāng)氣體信號分子，具有維持鈣穩(wěn)態(tài)、抑制氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)神經(jīng)信號等生理功能。研究表明，控制硫化氫的含量能夠在多種疾病模型中起保護性治療作用［25］。體內(nèi)硫化氫超出生理水平，則可引起大腦的毒性反應(yīng)。抑制突觸傳遞，損害突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生的興奮性突觸后電位；通過滅活細(xì)胞色素氧化酶（aa3）干擾細(xì)胞的有氧呼吸，導(dǎo)致腦神經(jīng)元出現(xiàn)水腫壞死和內(nèi)容物〔如乳酸脫氫酶（LDH）〕等的釋放［26］。

3.1.3 吲哚 研究發(fā)現(xiàn)，吲哚在體外可抑制由腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription factors kappa B，NF-κB）的激活、致炎因子白細(xì)胞介素-8（IL-8）的分泌和致病性大腸埃希菌對上皮細(xì)胞的黏附，還可促進白細(xì)胞介素-10（IL-10）的表達，由此推測其可能具有通過影響腸道炎性反應(yīng)以間接調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的潛能［27］。

3.2 腸道微生態(tài)與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)性 最新研究表明，在焦慮、抑郁、認(rèn)知障礙和自閉癥譜系障礙（ASD）中，腸道和大腦之間存在通訊交流。腸道菌群是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、成熟的重要調(diào)節(jié)者，是精神健康與疾病的杠桿［28-29］。通過對飲食性肥胖（DIO）小鼠的行為和胰島素作用的研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的變化可以調(diào)控大腦胰島素信號和代謝水平，進而影響神經(jīng)行為的改變［30］。便秘患者存在腸道菌群結(jié)構(gòu)的異常，慢性便秘患者糞樣中雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬等優(yōu)勢菌群數(shù)量較健康人群明顯下降，腸桿菌屬、大腸埃希桿菌、金黃葡萄球菌、真菌等潛在致病菌數(shù)量明顯升高，且上升趨勢與便秘的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［31］。慢性便秘使腸道微生物群產(chǎn)生變化，通過影響腸道微生態(tài)進而影響神經(jīng)行為的改變，導(dǎo)致精神心理疾病的產(chǎn)生。

3.2.1 5-羥色胺（5-HT） 5-HT信號系統(tǒng)在胃腸道功能紊亂及腸-腦互動中發(fā)揮著重要作用，參與調(diào)節(jié)人體情緒、睡眠、食欲和代謝活動等多種生理功能［32］。人體約95%的5-HT在腸道中合成，腸道微生態(tài)與5-HT的產(chǎn)生、分泌關(guān)系密切。神經(jīng)營養(yǎng)因子5-HT及其受體的改變?yōu)橹T多神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機制［27］。由此推測，腸道微生態(tài)中5-HT的改變可能為慢性便秘導(dǎo)致精神心理障礙的原因之一。

3.2.2 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA） SCFA為腸道微生物的代謝產(chǎn)物，大腦神經(jīng)元中存在SCFA受體〔G蛋白偶聯(lián)受體（ GPR41 ，GPR43）〕，推測SCFA與神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育相關(guān)。雙歧桿菌可增加腸道SCFA的產(chǎn)生，并促使大腦中SCFA的水平明顯增加［33］。前期研究發(fā)現(xiàn)，CFC患者結(jié)腸中的SCFA和SCFA受體明顯降低，可能為便秘導(dǎo)致精神心理障礙的原因之一。

3.2.3 下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA軸） 陳啟儀等［28］最新研究發(fā)現(xiàn)，移植CFC患者的菌液3周后，大鼠血漿中促腎上腺皮質(zhì)素（ACTH）和皮質(zhì)酮明顯增加，結(jié)腸運動功能明顯受損。間接推測，腸道菌群影響HPA軸的活性，進而導(dǎo)致慢性便秘。通過對40篇HPA軸與抑郁癥的相關(guān)性文獻的回顧性分析發(fā)現(xiàn)：HPA軸對抑郁癥診斷的靈敏度高，HPA軸功能改變同抑郁癥發(fā)病及癥狀存在相關(guān)性，對評價抑郁癥患者癥狀是否復(fù)發(fā)，指導(dǎo)維持治療用藥方面可提供一定的客觀依據(jù)［34］?？梢?，HPA軸活性既有導(dǎo)致慢性便秘的可能，也是診斷抑郁癥的高敏指標(biāo)。

3.2.4 應(yīng)用進化論學(xué)說 腸道菌群不僅調(diào)控腸道活動，還可通過“腦-腸-菌群”軸影響，調(diào)控宿主的腦功能和行為。應(yīng)用進化理論的解釋是共生生物已經(jīng)進化到為了自身利益而操縱宿主行為。該理論可解釋慢性便秘患者常伴有焦慮、抑郁等精神心理障礙的現(xiàn)象［35］。

3.3 阿片類及受體學(xué)說 還有一種特殊類型便秘，長期服用阿片類藥物導(dǎo)致的慢性便秘（opioid-induced constipation，OIC）。隨著阿片類藥物治療癌癥性疼痛和非癌癥性疼痛的日益增加，其帶來的便秘問題日趨常見［36］。阿片類藥物具有較強的止瀉作用，長期服用可引起腸功能障礙，其引起便秘的機制如下：阿片類受體分為μ、δ、κ3種，其中μ和δ受體結(jié)合抑制腺苷酸和神經(jīng)末梢鈣離子通道，激活鉀離子通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。3種受體與腸間神經(jīng)元釋放乙酰膽堿和抑制運動神經(jīng)元釋放嘌呤/一氧化氮有關(guān)，均可抑制推進運動。μ、δ受體還能抑制黏膜下分泌運動神經(jīng)元，減少水液進入腸腔［37］。研究顯示，阿片類藥物可導(dǎo)致注意力、注意集中能力、工作記憶、視空間計劃、視覺圖形再認(rèn)、配對聯(lián)想學(xué)習(xí)和精神運動速度的損害［38］。阿片類藥物短期使用常導(dǎo)致廣泛認(rèn)知功能損害，長期損害常和執(zhí)行功能相關(guān)［39］。

4 小結(jié)

慢性便秘與精神心理障礙關(guān)系密切，兩者在癥狀表現(xiàn)及發(fā)病機制方面均具有一定相關(guān)性。慢性便秘導(dǎo)致精神心理障礙目前可能有如下原因：堆積的代謝產(chǎn)物包括氨氣、硫化氫、吲哚等多種有害物質(zhì)對神經(jīng)系統(tǒng)的影響；腸道微生態(tài)引起5-HT、SCFA、HPA軸的改變，通過影響腸道微生物群進而影響神經(jīng)行為的改變；應(yīng)用進化論闡述慢性便秘患者的腸道菌群為自身利益調(diào)控宿主的腦功能和行為進而出現(xiàn)精神心理障礙；特殊情況包括長期應(yīng)用阿片類藥物導(dǎo)致的慢性便秘與精神心理障礙具有相關(guān)性等。這些機制并非相互獨立，而是交互作用互相影響，目前研究基礎(chǔ)對此復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系仍知之甚少，尚待多學(xué)科的進一步合作研究。

通過對慢性便秘與精神心理障礙的相關(guān)性進行探討，旨在強調(diào)對慢性便秘患者心理異常狀態(tài)進行評估和治療的必要性，以期為慢性便秘的MDT診治模式提供參考，同時對慢性便秘的預(yù)防方法和治療思路做出展望。適當(dāng)補充益生菌、開展糞菌移植不失為“腦-腸軸”理論下治療慢性便秘的重要趨勢。合理的健康教育有助于建立患者對醫(yī)生的信任，提高治療的順應(yīng)性，改善患者的精神心理狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，從而確保便秘的治療效果。

作者貢獻：樊文彬負(fù)責(zé)文獻／資料收集、論文撰寫；藍(lán)海波、謝彥鵬負(fù)責(zé)文獻/資料收集；楊向東負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、文章的質(zhì)量與審校。

本文無利益沖突。