六味能消膠囊藥理作用與臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

桑文濤， 余芳蓉*， 曾 南， 羅學(xué)虎， 黃 娟， 康 連

（1.成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都611730；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都611137）

藏藥六味能消膠囊是由大黃、訶子、干姜、藏木香、堿花、寒水石（平制） 6 味藥材配伍而成的純中藥制劑，經(jīng)藏區(qū)胃腸病的經(jīng)典方藥六味能消丸改型而成，組方源于藏醫(yī)典籍 《精選利樂精》， 由名藏醫(yī)次旺巴、 直貢發(fā)明［1-2］。該方諸藥配伍，寒溫并用，攻斂兼施，廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病、高血脂癥、肥胖癥、糖尿病胃輕癱等病癥的防治，療效明顯，具有潤(rùn)腸通便、降脂與抗脂質(zhì)氧化、抗胃潰瘍等作用，為其臨床應(yīng)用提供了藥理依據(jù)。本文現(xiàn)就六味能消膠囊藥理作用、臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥理作用

1.1 潤(rùn)腸通便 曾銳等［3］報(bào)道，六味能消膠囊可明顯提高正常動(dòng)物腸墨汁推進(jìn)率，增加地芬諾酯模型、失水性便秘小鼠排便粒數(shù)和質(zhì)量，縮短排首粒黑便時(shí)間，表明它具有潤(rùn)腸通便的作用。六味能消膠囊中君藥是大黃，其主要成分蒽醌類可促進(jìn)腸蠕動(dòng)［4］，其中游離型具有膽堿樣作用，可興奮腸平滑肌上的M 受體，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，并能抑制小腸細(xì)胞膜上的Na＋-K＋-ATP 酶，減少Na＋轉(zhuǎn)運(yùn)，增高腸腔內(nèi)滲透壓和腸腔容積，刺激腸壁平滑肌細(xì)胞，加快腸蠕動(dòng)；結(jié)合型主要為番瀉苷，絕大多數(shù)被大腸中的細(xì)菌酶水解成苷元，苷元刺激腸壁肌層及黏膜內(nèi)的神經(jīng)叢，增加腸蠕動(dòng)，促進(jìn)排便。

1.2 調(diào)節(jié)血脂、抗脂質(zhì)過(guò)氧化 動(dòng)脈粥樣硬化常引起各種心腦血管疾病，而脂質(zhì)代謝異常在其發(fā)病過(guò)程中具有重要意義，此外其形成與氧自由基產(chǎn)生、消除失衡也密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，六味能消膠囊能明顯降低高脂血癥模型動(dòng)物血清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL） 水平及TC／HDL 比值，提高高密度脂蛋白（HDL）水平，具有調(diào)節(jié)血脂作用。MDA、SOD 能反映機(jī)體過(guò)氧化與抗氧化功能狀態(tài)，六味能消膠囊可明顯減少動(dòng)物血清和肝組織前者水平，提高后者水平［5-6］，具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化功能，從而減輕血管內(nèi)皮損傷。李巧云［5］同時(shí)發(fā)現(xiàn)，六味能消膠囊能顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化家兔主動(dòng)脈TC、TG 水平和肝臟TC 水平，也可明顯減少主動(dòng)脈斑塊面積和泡沫細(xì)胞形成量，對(duì)主動(dòng)脈斑塊厚度、反映冠狀動(dòng)脈管腔狹窄程度的百分率有減少趨勢(shì)，提示它可防治動(dòng)脈粥樣硬化，并初步認(rèn)為是通過(guò)調(diào)節(jié)血脂和抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用來(lái)防治動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而減少心腦血管疾病的發(fā)生。大黃中的沒食子酰葡萄糖苷和沒食子酰原花青素能明顯抑制鯊烯環(huán)氧酶活性，阻斷膽固醇合成，調(diào)節(jié)血脂［7］；大黃素和大黃酸能清除氧自由基，抑制LIGHT（又名TNFSF14，腫瘤壞死因子超家族成員14） 誘導(dǎo)的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［8］。此外，干姜亦具一定降血脂效應(yīng)［9］。

1.3 抗胃潰瘍 成差群等［10］報(bào)道，六味能消膠囊能顯著降低幽門結(jié)扎型胃潰瘍大鼠的潰瘍指數(shù)、胃液總酸度、胃蛋白酶活性，減少胃液量，明顯提高胃組織中NO、SOD 水平，減少M(fèi)DA 水平，具有一定的抗胃潰瘍作用，可能是通過(guò)抑制損傷因子與增強(qiáng)防御因子所致。六味能消膠囊中的藏木香與中醫(yī)常用的川木香為交叉用藥品種，是消化道疾病常用藥之一，前者水提物對(duì)急、慢性胃潰瘍模型均有一定防治作用，能升高大鼠胃液NO 水平，降低胃組織MDA水平，可能是通過(guò)抑制攻擊因子與促進(jìn)防御因子來(lái)發(fā)揮抗胃潰瘍作用［11］，而后者乙酸乙酯提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)性小鼠胃潰瘍的形成也具有明顯抑制作用［12］；所含堿花的主要成分為Na2CO3，而寒水石為CaCO3或CaSO4·2H2O，兩者均可中和胃酸，抑制胃潰瘍大鼠胃液總酸度，緩解高濃度胃酸對(duì)胃黏膜的腐蝕，有助于細(xì)胞凝集，減輕胃黏膜自我消化；所含鞣質(zhì)對(duì)消化道潰瘍具有保護(hù)作用，可收斂潰瘍處的蛋白并形成保護(hù)膜，利于愈合。因此，初步認(rèn)為六味能消膠囊抗胃潰瘍的主要藥效物質(zhì)為木香、Na2CO3、CaCO3或CaSO4·2H2O、鞣質(zhì)等，共同發(fā)揮作用。

2 臨床應(yīng)用

2.1 消化系統(tǒng)疾病

2.1.1 胃脘脹痛 寒邪客胃、飲食傷胃、肝氣犯胃或脾胃虛弱等常引起胃脘脹痛，中醫(yī)治法多以理氣寬中、恢復(fù)脾胃功能為主，而六味能消膠囊是按藏醫(yī)藥理論配伍，治療以牛羊肉為主食的藏區(qū)胃腸病的經(jīng)典方藥。顧萍［2］給予胃脘脹痛患者六味能消膠囊治療，對(duì)照組給予雷尼替丁和胃復(fù)安治療，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率達(dá)92.5%，顯著高于對(duì)照組的77.5%，患者胃脘脹痛、胃脘痞滿及便秘癥狀改善情況明顯更優(yōu)，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更低。同時(shí)，六味能消膠囊對(duì)氣滯證、食積證型胃脘痛的療效接近，表明它對(duì)胃脘痛具有廣泛、明顯的療效。陳小花［13］使用六味能消膠囊（每次2 粒，每天3 次，飯前30 min 服用，2 周為1 個(gè)療程） 治療60 例實(shí)熱型胃脘痛患者，發(fā)現(xiàn)其起效快，對(duì)實(shí)熱證型胃脘痛療效良好，而且無(wú)毒副作用。

2.1.2 功能性消化不良 功能性消化不良是常見的消化系統(tǒng)疾病，其癥狀主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹脹痛及食欲不振等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且隨著生活水平提高，人們生活方式和飲食習(xí)慣也發(fā)生了較大變化，導(dǎo)致其發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)。金向東［14］采用六味能消膠囊治療功能性消化不良患者，總有效率高達(dá)94.29%，功能性消化不良在中醫(yī)辨證中屬飲食停滯，給予六味能消膠囊治療后，患者腹脹、腹痛、噯氣、惡心嘔吐等癥狀的改善情況明顯較多潘立酮治療對(duì)照組良好，可見六味能消膠囊治療功能性消化不良療效確切。

2.1.3 便秘 功能性便秘臨床表現(xiàn)為大便次數(shù)減少，伴排便困難、糞便干結(jié)，為各年齡段均常見的消化系統(tǒng)疾病之一。穆莉芳等［15］采用六味能消膠囊治療小兒頑固性功能性便秘，總有效率達(dá)95%，明顯優(yōu)于導(dǎo)赤片組的55%，而且未見明顯不良反應(yīng)。孫楊［16］觀察了六味能消膠囊治療老年人功能性便秘的臨床療效，證實(shí)其能增加排便次數(shù)，改變大便性狀，加快胃腸傳輸時(shí)間，耐受性良好。陳成龍［17］、張欣［18］分別觀察了六味能消膠囊治療青少年、青年功能性便秘的療效，均證實(shí)其效確切。腦卒中患者常伴有大便次數(shù)減少，糞便干燥堅(jiān)硬，多有脘悶噯氣、食欲不振及腹部脹痛等癥，臨床觀察發(fā)現(xiàn)六味能消膠囊治療腦卒中后便秘的總有效率為85.9%［19］，療效較好，而且聯(lián)用西藥治療氣滯型慢性膽囊炎伴慢性便秘的療效明顯優(yōu)于單用西藥［20］。排便困難是混合痔術(shù)后常見并發(fā)癥，孫燕［21］、何彬［22］均采用六味能消膠囊改善患者排便障礙，可提高術(shù)后生活質(zhì)量。

2.1.4 胃食管反流病 反流性食管炎主要是因胃和十二指腸內(nèi)容物反流入食管導(dǎo)致食管黏膜充血、水腫、糜爛損傷，其發(fā)病機(jī)制為胃動(dòng)力下降，胃酸分泌過(guò)多，患者出現(xiàn)反酸、燒心、胸骨后疼痛等癥狀，臨床主要用抑制胃酸和恢復(fù)胃動(dòng)力藥進(jìn)行治療，但不良反應(yīng)大，停藥后易復(fù)發(fā)。王光明［23］應(yīng)用六味能消膠囊聯(lián)合蘭索拉唑和莫沙必利治療反流性食管炎，總有效率為92.11%，明顯優(yōu)于單用西藥的72.37%。膽汁反流性胃炎是因十二指腸內(nèi)容物過(guò)多地反流入胃，造成胃黏膜損傷的炎性胃病，陳妍［24］觀察了六味能消膠囊聯(lián)合達(dá)喜、莫沙必利治療膽汁反流性胃炎的臨床療效，總有效率達(dá)90.47%，能明顯減輕或阻止膽汁反流，改善胃腸功能，加快胃排空。胃食管反流病可根據(jù)胃鏡下有無(wú)食管炎表現(xiàn)，分為反流性食管炎和非糜爛性反流病，后者大多存在胃食管反流典型癥狀，但內(nèi)鏡下檢查發(fā)現(xiàn)食管黏膜無(wú)明顯糜爛，臨床上較常見，張莉等［25］采用胃蘇顆粒聯(lián)合六味能消膠囊治療老年非糜爛胃食管反流病，療效比單用蘭索拉唑更顯著，反酸、燒心及胸痛等癥狀改善情況更好。

2.1.5 慢性胃炎 慢性胃炎屬中醫(yī)“胃脘痛” 范疇，病位在肝胃，病機(jī)大多是氣郁傷肝，郁久化熱，邪熱犯胃，終致肝郁胃熱，氣機(jī)阻滯而發(fā)病。何勤泉［26］用六味能消膠囊治療130 例慢性胃炎（肝郁胃熱型） 患者，總有效率高達(dá)92.2%，而且作用安全。血漿胃動(dòng)素是由十二指腸和空腸近端M 細(xì)胞分泌的一種活性多肽，可促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)，刺激胃蛋白酶分泌，與胃腸道動(dòng)力學(xué)和胃腸道疾病密切相關(guān)，寧紅建［27］等對(duì)34 例慢性胃炎患者給予六味能消膠囊治療，發(fā)現(xiàn)其能顯著提高血漿胃動(dòng)素水平，進(jìn)而促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)，增加胃蛋白酶分泌，推測(cè)可能具有促胃動(dòng)力作用。

2.1.6 便秘型腸易激綜合征 腸易激綜合征為臨床常見的功能性腸道疾病，大多表現(xiàn)為便秘、腹痛腹脹、惡心、嘔吐等，發(fā)病原因大多與飲食、精神、胃腸道激素及腸道動(dòng)力學(xué)改變等相關(guān)，其中便秘型的發(fā)病原因與腦-腸作用機(jī)制、腸道激素，如生長(zhǎng)抑素（SS）、血管活性腸肽（VIP）、細(xì)胞受體水平相關(guān)，SS 為典型的腦腸肽，可抑制胃腸運(yùn)動(dòng)；VIP 是一種神經(jīng)遞質(zhì)，可抑制胃液分泌。六味能消膠囊能降低便秘型腸易激綜合征患者血清SS、VIP 水平，有效改善患者腹脹、腹痛、糞便性質(zhì)及排便頻率等癥狀［28］，安全性高。

2.1.7 胃潰瘍 胃潰瘍的發(fā)病機(jī)理為攻擊因子增強(qiáng)，防御因子減弱，胃黏膜受損。某患者有5 年胃潰瘍病史，先前采用西藥四聯(lián)療法多次治療，一般服藥后癥狀可控，但停藥或飲食不節(jié)制后又復(fù)發(fā)，張崎［29］給予患者六味能消膠囊口服，每次2 粒，每天3 次，7 d 后癥狀顯著緩解，15 d 后完全消失，可見它對(duì)胃潰瘍患者療效良好。

2.2 高脂血癥 高脂血癥是內(nèi)分泌科常見疾病之一，患者血脂水平偏高，若未及時(shí)調(diào)節(jié)控制則可能發(fā)展成為動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等，而且與高血壓、糖尿病的關(guān)系也非常密切。胡金梅［30］、高永義［31］均證實(shí)六味能消膠囊對(duì)高脂血癥患者的降血脂效應(yīng)，可顯著降低TC、TG、LDL 水平，體質(zhì)量下降明顯，無(wú)不良反應(yīng)。師帥［32］系統(tǒng)評(píng)價(jià)了六味能消膠囊治療高脂血癥的療效和安全性，認(rèn)為其整體療效較好，對(duì)TG 的改善效果尤佳。六味能消膠囊單用或合用其他藥物均能顯著降低TC、TG 均高的混合型高脂血癥患者血脂水平，調(diào)脂效果與羥甲基戊酰輔酶A 還原酶抑制劑相似，并且耐受性更佳［33-34］；聯(lián)用瑞舒伐他汀時(shí)，能降低冠心病高脂血癥患者血脂水平，保護(hù)血管內(nèi)皮，降低N 端腦鈉肽前體（NT-proBNP） 水平［35］，從而改善冠心病患者疾病狀態(tài)。

2.3 肥胖癥 單純性肥胖癥是一種慢性代謝異常疾病，為遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。六味能消膠囊對(duì)單純性肥胖癥患者形體肥胖改善情況明顯，總有效率為33.33%，顯著優(yōu)于輕身消胖丸的11.11%，并能有效降低體質(zhì)量，改善痰濕內(nèi)盛癥候［36］，安全性好。

2.4 糖尿病胃輕癱 據(jù)報(bào)道，50%以上的糖尿病患者伴有胃輕癱，主要表現(xiàn)為上腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、食欲不振等，但其發(fā)病機(jī)制尚未清楚，主要使用促胃動(dòng)力藥治療。六味能消膠囊具有促胃腸動(dòng)力、抑酸等藥理作用，胡寶春［37］、顏學(xué)潔［38］均在基礎(chǔ)治療上采用其合用莫沙必利治療糖尿病胃輕癱，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單用莫沙必利，同時(shí)良好控制血糖。殷項(xiàng)遠(yuǎn)［39］采用六味能消膠囊聯(lián)合針刺足三里治療糖尿病胃輕癱，總有效率為76.9%，顯著高于多潘立酮的58.3%，而且無(wú)不良反應(yīng)。

2.5 老年餐后高血糖和胰島素抵抗 餐后高血糖為胰島素抵抗的主要因素，控制餐后高血糖進(jìn)一步改善胰島素敏感性是治療糖尿病的關(guān)鍵。阿卡波糖為降低糖尿病患者餐后血糖的α-糖苷酶抑制劑，但其對(duì)血脂、血壓、血尿酸、體重等胰島素抵抗綜合征主要指標(biāo)的改善作用尚不明確，而且有納差、腹脹等不良反應(yīng)。給予老年高血糖患者阿卡波糖聯(lián)用六味能消膠囊后，餐后2 h 血糖、空腹血糖、體質(zhì)量指數(shù)、低密度脂蛋白、膽固醇水平、胰島素敏感指數(shù)、胰島素抵抗計(jì)分的改善程度顯著優(yōu)于單用阿卡波糖［40］，聯(lián)合用藥可明顯改善胰島素敏感性，而且可減少阿卡波糖不良反應(yīng)，提高了患者依從性。

2.6 混合痔術(shù)后肛緣水腫 肛緣水腫為混合痔術(shù)后常見并發(fā)癥之一，發(fā)病原因有術(shù)前麻醉不當(dāng)、術(shù)后切口引流不暢、排便障礙等。給予混合痔患者六味能消膠囊7 d 后［41］發(fā)現(xiàn)，它可通過(guò)促進(jìn)患者腸道蠕動(dòng)減少糞便在腸道停留時(shí)間，防止腸道內(nèi)水分被過(guò)多吸收，使大便潤(rùn)滑易排，避免因大便干結(jié)、糞便阻塞直腸壺腹內(nèi)壓迫血管及淋巴管造成肛門部血液、淋巴回流不暢而引發(fā)水腫，同時(shí)能減輕糞便對(duì)術(shù)后患者傷口的刺激，避免因大便干結(jié)、肛門括約肌痙攣而造成排便困難，進(jìn)而如廁過(guò)久、用力排便發(fā)生水腫。

2.7 不良反應(yīng) 臨床應(yīng)用中，六味能消膠囊安全性高，且其說(shuō)明書中的不良反應(yīng)也是“尚不明確”。但查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有2 例不良反應(yīng)的報(bào)道，1 例為藥疹，停藥并給予脫敏治療3 d 后消失［42］；另1 例為結(jié)腸黑變病［43］，可能是因長(zhǎng)期應(yīng)用蒽醌類導(dǎo)瀉藥所致［44］，六味能消膠囊中大黃含有大量該類成分，為導(dǎo)致該病發(fā)生的主因，故若長(zhǎng)期使用需觀察結(jié)腸情況。此外，六味能消膠囊中含有大黃，故妊娠、哺乳期婦女忌用。

3 結(jié)語(yǔ)

六味能消膠囊中大黃瀉熱通便，活血祛瘀，而訶子澀腸止瀉，理氣解痙，與大黃配伍，一瀉一收；干姜溫中散寒，止痛消脹，和胃反佐；藏木香健脾和胃，疏肝理氣，調(diào)中止痛；堿花消食化痰，驅(qū)蟲通便；寒水石清利胃腸積熱，諸藥相配，有瀉有收，寒溫并用，調(diào)和酸堿，標(biāo)本兼治，共奏寬中理氣、健脾和胃、潤(rùn)腸通便、逐瘀通絡(luò)之功效，體現(xiàn)了中藥配伍使用發(fā)揮良好療效的優(yōu)勢(shì)。因此，其臨床應(yīng)用廣泛，單用或聯(lián)用以治療消化系統(tǒng)疾病、單純性和混合型高血脂癥、肥胖癥、糖尿病胃輕癱、餐后高血糖和胰島素抵抗、混合痔術(shù)后肛緣水腫等病癥，療效明顯，而且不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于西藥，安全可靠，值得臨床推廣使用。