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    免疫細(xì)胞在牙周炎癥中的作用研究進(jìn)展①

    2019-01-09 08:02:31於麗明韓欣欣劉月華
    中國(guó)免疫學(xué)雜志 2019年10期
    關(guān)鍵詞:牙周組織牙周炎牙周

    於麗明 韓欣欣 劉月華

    (上海市口腔病防治院,上海 200001)

    牙周炎是由牙菌斑生物膜中的微生物所引起的牙周支持組織的慢性感染性疾病,導(dǎo)致牙周支持組織的炎癥、牙周袋形成、進(jìn)行性的附著喪失和牙槽骨吸收[1]。牙周組織的炎癥是宿主免疫防御機(jī)制和牙菌斑生物膜中的微生物之間相互作用的結(jié)果。雖然細(xì)菌在牙周炎癥的起始過(guò)程中起到不可或缺的作用,但是疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度取決于宿主的免疫反應(yīng)[2]。

    1 牙周炎的病理生理

    人體口腔內(nèi)大約有500種細(xì)菌,這些細(xì)菌組成了菌斑生物膜。牙周炎癥是由齦下部分的菌斑生物膜引起,牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis,Pg)、伴放線放線桿菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans,Aa)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsyth-ensis,Tf) 是主要的牙周致病菌。目前認(rèn)為牙周微生物的菌群失調(diào)(Dysbiosis)、致病菌數(shù)量上升激活了宿主免疫反應(yīng)[3]:宿主細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜上的Toll樣受體(TLR)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌毒素并分泌炎癥介質(zhì),招募中性粒細(xì)胞到齦溝及牙齦上皮處,這些中性粒細(xì)胞通過(guò)脫顆粒、生成活性氧(ROS)以及NETosis,使得牙齦上皮細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6及IL-1β等細(xì)胞因子,同時(shí)中性粒細(xì)胞被進(jìn)一步活化,導(dǎo)致大量的中性粒細(xì)胞被招募至牙周菌斑附著區(qū)域[4]。當(dāng)細(xì)菌突破中性粒細(xì)胞防線侵入結(jié)締組織,適應(yīng)性免疫反應(yīng)被激活。在炎癥的早期,上皮中的朗格漢斯細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DC)識(shí)別細(xì)菌產(chǎn)物,遷移并激活輔助性T細(xì)胞(Th)1、Th2反應(yīng)。中性粒細(xì)胞通過(guò)生成CC類趨化因子配體(CCL)2、CCL20因子介導(dǎo)招募Th17細(xì)胞。炎癥狀態(tài)持續(xù)時(shí),牙周組織中的趨化因子招募調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞,而破骨前體細(xì)胞被募集并分化為破骨細(xì)胞,最終導(dǎo)致牙槽骨的吸收、牙齦退縮[5]。除了TLR,核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(Nod)受體以及炎性小體系統(tǒng)參與了牙周炎固有免疫的激活[2]。Pg的產(chǎn)物通過(guò)Nod樣受體蛋白3炎性小體途徑激活固有免疫以及特異性的抗細(xì)菌抗體IgG[6,7]。

    2 中性粒細(xì)胞與牙周炎

    牙菌斑生物膜刺激宿主,白細(xì)胞被招募至齦溝處,其中95%的細(xì)胞是中性粒細(xì)胞[8],這些細(xì)胞是抗擊菌斑生物膜生長(zhǎng)的第一道防線,其抗微生物和抗炎功能對(duì)牙周穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,被認(rèn)為是口腔免疫中的守門員[9]。中性粒細(xì)胞缺乏會(huì)引起嚴(yán)重的牙周炎,而中性粒細(xì)胞過(guò)多同樣會(huì)造成慢性炎癥[10]。中性粒細(xì)胞的遷移受到趨化因子和黏附因子的調(diào)控。中性粒細(xì)胞能招募Th17細(xì)胞,而Th17細(xì)胞又能招募更多的中性粒細(xì)胞[11],導(dǎo)致炎癥的遷延不愈。大量的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)通常被認(rèn)為與急性炎癥相關(guān),而在牙周炎中,過(guò)多中性粒細(xì)胞被招募、激活的確切機(jī)制以及它們?cè)诳谇幻庖哒{(diào)節(jié)中特定作用尚不明確[9,10]。

    另一方面,口腔細(xì)菌具有調(diào)控宿主中性粒細(xì)胞的能力,能破壞其殺傷力及促炎的功能。牙周炎的主要致病菌Pg可通過(guò)調(diào)控補(bǔ)體、TLR信號(hào)途徑來(lái)使自己存活,Pg亦可使Toll樣受體信號(hào)途徑中的髓樣分化因子(Myeloid differentiation factor88,MyD88)降解來(lái)阻斷中性粒細(xì)胞TLR2/MyD88信號(hào)通道[12]。

    3 T細(xì)胞與牙周炎

    T細(xì)胞主要分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞兩大類,其中CD4+T細(xì)胞可分化為輔助性Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞。牙周致病菌突破中性粒細(xì)胞防線入侵結(jié)締組織并與免疫細(xì)胞,如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、γ、δ等細(xì)胞接觸,刺激這些免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子,同時(shí)調(diào)節(jié)Th細(xì)胞的發(fā)育,從而使得炎癥加劇。研究顯示,IL-17、Th17在牙周炎中起重要作用[13]。IL-17主要由Th17細(xì)胞生成,作用于固有免疫及結(jié)締組織細(xì)胞,能誘導(dǎo)趨化因子、MMPs和ROS生成。此外,IL-17能促進(jìn)成骨細(xì)胞表達(dá)核因子κB受體活化因子配體(Receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)。激活的淋巴細(xì)胞,尤其是Th1、Th17細(xì)胞,通過(guò)RANKL依賴的方式在病理性骨吸收中起主要作用[3]。另一方面,細(xì)胞因子IL-10 (Treg細(xì)胞),干擾素-γ (Th1細(xì)胞) 以及 IL-4與IL-13 (Th2細(xì)胞)能抑制破骨,說(shuō)明牙周固有免疫和適應(yīng)性免疫之間的相互作用十分復(fù)雜[3]。牙周炎癥中Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞確切的招募機(jī)制仍不明確,Treg/Th2保護(hù)性的相互作用也不清楚。新近的研究顯示,Treg在牙周炎中的遷移機(jī)制可能與IL-4/CCL22/CCR4軸有關(guān)[14]。

    3.1CD4+T細(xì)胞與牙周炎 Th1/Th2細(xì)胞:牙周組織中細(xì)菌控制了T細(xì)胞的反應(yīng)類型。實(shí)驗(yàn)證實(shí),TLR4激動(dòng)劑(Aa的LPS)能刺激Th1細(xì)胞生成IL-12,而TLR2激動(dòng)劑(Pg細(xì)菌脂肽)則激活TLR2,從而主要誘導(dǎo) Th2反應(yīng)。Th1細(xì)胞雖然具有抑制破骨的功能,但是其在牙周炎中表達(dá)RANKL,從而起到破壞牙周的作用[15]。這種差異可能由于同一細(xì)胞亞群在牙周炎中的雙重作用引起。此外,Th2細(xì)胞是TLR2的效應(yīng)細(xì)胞,能促進(jìn)牙槽骨破壞,同時(shí)又分泌 IL-4、IL-13抑制破骨[16,17]。

    Th17細(xì)胞:Th17細(xì)胞和其分泌的IL-17在許多炎癥性疾病和自身免疫病中起重要作用。牙周炎中,Th17、Treg細(xì)胞數(shù)量增加[2,18]。在感染以及免疫疾病中,TLR4同樣能誘導(dǎo)Th17細(xì)胞,Pg抗原能誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17[15]。此外,Pg通過(guò)NF-κB途徑刺激IL-1β、IL-6、IL-23生成,誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化[19]。Pg可能通過(guò)Th17細(xì)胞引起牙周炎癥反應(yīng)。此外,活化的Th17細(xì)胞表面高表達(dá)RANKL,因此Th17細(xì)胞被認(rèn)為具有促破骨的作用[19]。

    Treg細(xì)胞:Treg細(xì)胞是一群CD4+Foxp3+T細(xì)胞亞群,具有調(diào)節(jié)其他白細(xì)胞的獨(dú)特功能[20]。在牙周炎中,Treg細(xì)胞數(shù)量上升,并發(fā)揮保護(hù)作用。Nakajima等[21]發(fā)現(xiàn)FoxP3、TGF-β 和IL-10 在牙周炎中的表達(dá)量相比牙齦炎和健康對(duì)照組明顯升高。抑制小鼠牙周組織Treg細(xì)胞活性,可使IL-10和TGF-β的表達(dá)均下降,而IFN-γ、腫瘤壞死因子-α和RANKL表達(dá)上升,從而使得小鼠的牙槽骨喪失增加[22]。在牙周炎組織中選擇性地招募Treg細(xì)胞能控制局部炎癥,有效減輕實(shí)驗(yàn)性牙周炎[20]。這說(shuō)明Treg細(xì)胞具有抑制牙周組織損傷功能。此外,研究顯示在牙周炎病損中,有一小群細(xì)胞既表達(dá) IL-17A又表達(dá)FoxP3,提示存在著Treg-Th17細(xì)胞間轉(zhuǎn)換[2]。

    3.2CD8+T細(xì)胞與牙周炎 關(guān)于CD8+T細(xì)胞與牙周炎的研究文獻(xiàn)不多,在慢性牙周炎中,牙齦中CD4+T、CD8+T以及B細(xì)胞大量增加,但是CD8+T細(xì)胞的作用不甚明顯,CD8+T細(xì)胞可能不參與牙齦的病理過(guò)程[23]。但是有證據(jù)顯示:健康牙齦中的T細(xì)胞主要是記憶效應(yīng)型的T細(xì)胞[24],提示牙齦CD8+T細(xì)胞具有記憶效應(yīng)。這些固有的CD8+T細(xì)胞具有調(diào)節(jié)功能,能抑制骨破壞的因子和修復(fù)牙槽骨,目前,牙齦記憶效應(yīng) CD8+T細(xì)胞在牙周組織中的作用尚不明了[25]。

    4 B細(xì)胞/漿細(xì)胞與牙周炎

    中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞起始牙周炎免疫反應(yīng)后,組織中的B細(xì)胞隨之浸潤(rùn)并占據(jù)主導(dǎo)地位[26]。在炎癥病損確立期,B細(xì)胞/漿細(xì)胞占牙周組織白細(xì)胞總數(shù)的60%[27]。牙周疾病的進(jìn)展也與B細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)。但是,對(duì)于B細(xì)胞/漿細(xì)胞在牙周炎中的確切機(jī)制仍不清楚[28]。

    研究顯示,B細(xì)胞/漿細(xì)胞在牙周炎中主要起到保護(hù)的作用。針對(duì)細(xì)菌的抗體反應(yīng)有利于牙周袋內(nèi)微生物菌群失調(diào)的控制以及預(yù)防細(xì)菌進(jìn)入牙齦結(jié)締組織,從而限制炎癥和疾病。重度牙周病患者的血清中含有高滴度的抗Pg抗體,能抑制骨吸收,而從對(duì)照組提取的含低滴度的血清,則無(wú)法抑制骨吸收[29]。但是,這些抗體無(wú)法阻止牙周炎進(jìn)展。這有可能是由于抗體親和力低或者功能差(調(diào)理吞噬功能差)導(dǎo)致的。另一方面,B細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Baker等[30]用B細(xì)胞功能不全的IgD基因敲除小鼠研究B細(xì)胞與牙周炎的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)相對(duì)于野生型小鼠,基因敲除小鼠的牙周骨喪失量少,提示B細(xì)胞功能不全有助于保護(hù)牙周骨組織。最新的研究顯示:重度牙周炎患者血循環(huán)中的CD27+記憶B細(xì)胞比例顯著高于牙周健康組,而具有調(diào)節(jié)功能的B1細(xì)胞數(shù)量較之下降[31]。

    牙周炎癥中,B細(xì)胞是分泌RANKL的主要來(lái)源[32],嚴(yán)重牙周炎患者B細(xì)胞的RANKL表達(dá)量上升,且被激活的B細(xì)胞數(shù)量增加[31]。增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)和B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)在牙周炎癥中表達(dá)明顯上升,且與B細(xì)胞/漿細(xì)胞的數(shù)目增加有關(guān)[14]。

    5 結(jié)語(yǔ)

    宿主的炎癥免疫在牙周炎中起到雙重作用,很多基因和細(xì)胞同時(shí)具有破壞和保護(hù)牙周的功能。控制牙周的感染和破壞牙周組織具有相似的細(xì)胞和分子信號(hào)通道。比如中性粒細(xì)胞能通過(guò)消滅細(xì)菌預(yù)防牙周炎癥的起始和進(jìn)展。同時(shí),如果細(xì)菌不能被有效清除,那么中性粒細(xì)胞就是對(duì)牙周組織有害,由于它持續(xù)地表達(dá)細(xì)胞因子,會(huì)引起牙周軟硬組織的降解。促炎的Th1和Th17細(xì)胞對(duì)組織有一定的破壞,但是它們能通過(guò)趨化、活化吞噬細(xì)胞發(fā)揮控制炎癥的作用。Th2、B細(xì)胞在疾病進(jìn)展中的作用仍存爭(zhēng)議。從感染控制角度看,抗體有助于控制牙周感染。抑炎因子IL-10和Treg細(xì)胞與牙周組織破壞的減輕有關(guān),但并不影響整體免疫對(duì)牙周病原菌的控制。局部使用免疫生物制劑調(diào)控牙周免疫、抑制骨破壞是一種十分新穎的策略[33]。未來(lái)需要更多的研究來(lái)闡明牙周與免疫的調(diào)節(jié)問(wèn)題,以期更好地減少牙周骨喪失。

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