丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)血管性癡呆患者顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)及血清炎性因子的影響①

焦琳娜 郭藝華

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，深圳 528415)

血管性癡呆(Vascular dementia,VD)是因腦血管病變引起的一種獲得性認(rèn)知損害障礙綜合征，臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知、語(yǔ)言、記憶、計(jì)算力、判斷力等認(rèn)知功能減退，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。相關(guān)研究表明，血管性癡呆主要病理基礎(chǔ)為腦組織低灌注、低代謝與結(jié)構(gòu)受損，持續(xù)缺血缺氧狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)一步加重病情[2]。依達(dá)拉奉可快速通過(guò)血腦屏障、延緩神經(jīng)細(xì)胞受損，丁苯酞軟膠囊為我國(guó)具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，可保護(hù)線粒體、抑制氧自由基產(chǎn)生、提高膽堿能神經(jīng)功能[3，4]。兩者聯(lián)合應(yīng)用效果值得肯定，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚。本文以顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)、血清炎性因子為切入口，分析丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療血管性癡呆的臨床療效及可能作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

1.1.1分組 選擇2016年7月～2017年6月收治的104例血管性癡呆患者作為研究對(duì)象，采用前瞻性研究的方法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各52例。觀察組：男36例，女16例；年齡56～74歲，平均(64.23±7.24)歲；病程6～28個(gè)月，平均(20.12±3.24)個(gè)月；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Minimum mental state examination，MMSE)[5]評(píng)分10～20分，平均(16.54±2.45)分；合并疾?。汗谛牟?2例，糖尿病14例，高血壓18例。對(duì)照組：男38例，女14例；年齡55～72歲，平均(63.52±7.15)歲；病程6～24個(gè)月，平均(19.54±3.32)個(gè)月；MMSE評(píng)分10～20分，平均(17.02±2.52)分；合并疾病：冠心病10例，糖尿病13例，高血壓15例。兩組患者性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合賈建平等《神經(jīng)病學(xué)》[6]中血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CR或MRI診斷確診；②發(fā)病持續(xù)時(shí)間>3個(gè)月；③MMSE評(píng)分12～24分；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；②其他類型癡呆者；③對(duì)本次研究藥物過(guò)敏者；④中途退出或隨訪脫落者。

1.2方法

1.2.1給藥方式 兩組患者均給予血管性癡呆患者常規(guī)治療，包括基礎(chǔ)疾病治療、常規(guī)抗凝、擴(kuò)血管、糾正酸堿等電解質(zhì)紊亂、改善腦氧代謝等。對(duì)照組同時(shí)給予依達(dá)拉奉(福建天泉藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110090，規(guī)格10 ml∶15 mg)靜脈滴注，30 mg加入100 ml 0.9%生理鹽水，2次/d。觀察組同時(shí)給予丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療。依達(dá)拉奉給藥方式同對(duì)照組，丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥來(lái)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H2005 0299，規(guī)格0.1 g×24粒)口服，0.2 g/次，3次/d。兩組均以4周為一個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.2.2觀察指標(biāo) ①臨床療效：參照《血管性癡呆診斷、辨證及療效標(biāo)準(zhǔn)(研究用)》[7]，以MMSE評(píng)分增加率為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。顯效：MMSE評(píng)分增加率>20%；有效：MMSE評(píng)分增加率≥12%且≤20%；無(wú)效：MMSE評(píng)分增加率<12%。②血流動(dòng)力學(xué)：治療前后，采用以色列RIMED公司Digi-Lite經(jīng)顱多普勒血流分析儀、Digi-Lite IP神經(jīng)超聲系統(tǒng)檢測(cè)顱腦中動(dòng)脈收縮期血流速度(Vs)、平均血流速度(Vm)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)。③血清炎性因子：治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血4 ml取血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)、血漿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β, TGF-β)含量。TNF-α ELISA試劑盒(批號(hào)151015)、IL-6 ELISA試劑盒(批號(hào)151520)、TGF-β ELISA試劑盒(批號(hào)151210)均購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組惡心、嘔吐、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 觀察組有效率92.31%明顯高于對(duì)照組76.92%(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2血流動(dòng)力學(xué) 治療前，兩組患者顱內(nèi)動(dòng)脈Vm等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者顱內(nèi)動(dòng)脈Vm、Vs明顯高于同組治療前，搏動(dòng)指數(shù)(Pulsatility index，PI)明顯低于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組患者顱內(nèi)動(dòng)脈Vm、Vs明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3血清炎性因子 治療前，兩組患者血清TNF-α等含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6含量明顯低于同組治療前，TGF-β含量明顯高于同組治療前(P<0.05，P<0.01)，觀察組患者血清TNF-α、IL-6含量明顯低于對(duì)照組，TGF-β含量明顯高于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)，見(jiàn)表3。

表1 兩組血管性癡呆患者臨床療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy of two groups of vascular dementia patients[n(%)]

表2 兩組血管性癡呆患者治療前后顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of intracranial artery hemodynamic parameters between two groups of vascular dementia patients before and after

Note：Comparision between before treatment and after treatment in observation group,t=7.481,11.441,4.687,1)P<0.05,2)P<0.01；Comparision between before treatment and after treatment in control group,t=3.120,5.382,2.019,3)P<0.05；Comparision of before and after treatment between two groups,t=4.048,5.867,4)P<0.05.

表3 兩組血管性癡呆患者治療前后血清因子含量比較Tab.3 Comparison of serum factor levels in patients with vascular dementia before and after

Note：Comparision between before treatment and after treatment in observation group,t=24.694,31.130,9.651,1)P<0.01；Comparision between before treatment and after treatment in control group,t=12.334,22.324,5.045,2)P<0.05,3)P<0.01；Comparision of before and after treatment between two groups,t=8.553,10.924,5.061,4)P<0.05,5)P<0.01.

2.4不良反應(yīng) 觀察組發(fā)生惡心嘔吐2例，頭暈2例，皮疹各1例；對(duì)照組發(fā)生惡心嘔吐1例，頭暈1例。均為輕度，不需要停藥治療。兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.62% vs 3.85%)(χ2=1.378,P>0.05)。

3 討論

隨著我國(guó)老齡化時(shí)代的到來(lái)，血管性癡呆已成為僅次于阿爾海默病導(dǎo)致老年性癡呆的第二大原因，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，給家庭與社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。血管性癡呆病程具有波動(dòng)性和階梯狀加重的特點(diǎn)，也是目前唯一通過(guò)早期治療能改善臨床癥狀及預(yù)后的癡呆型疾病。相關(guān)研究表明，血管性癡呆患者腦組織灌注量減少、氧自由基增加且腦氧代謝率降低，改善腦血液循環(huán)、清除自由基和保障腦氧代謝需求是治療關(guān)鍵[9,10]。

依達(dá)拉奉為一種強(qiáng)抗氧化劑和羥自由基清除劑，能快速通過(guò)血腦屏障(通過(guò)率高于60%)，一方面能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞糖酵解導(dǎo)致的乳酸濃度升高，阻止腦細(xì)胞過(guò)氧化產(chǎn)生，另一方面能降低羥自由基濃度，拮抗缺血缺氧所致腦細(xì)胞損傷[11]。丁苯酞為芹菜籽提取后人工合成的消旋體，是一種具有脂溶性的自由基清除劑，可通過(guò)抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等發(fā)揮抗血小板聚集、改善微血管痙攣和提高腦局部血液循環(huán)等作用，而且丁苯酞具有保護(hù)線粒體的功能，能激發(fā)腦皮質(zhì)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化物酶等線粒體活性，抑制低灌注區(qū)域神經(jīng)元損傷[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，丁苯酞預(yù)處理可通過(guò)腦缺血再灌注損傷模型大鼠線粒體抑制神經(jīng)元損傷[13]；韋俊杰等[14]報(bào)道，丁苯酞能夠通過(guò)上調(diào)腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素-1表達(dá)預(yù)防再灌注損傷。臨床研究表明，丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉應(yīng)用于急性腦梗死患者治療中，能明顯改善患者顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[15]。本文研究中，觀察組患者顱內(nèi)動(dòng)脈Vm、Vs明顯高于對(duì)照組，提示丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉有助于改善血管性癡呆患者顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)水平。

血管性癡呆發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，隨著免疫-炎癥假說(shuō)研究的不斷深入，越來(lái)越多證據(jù)表明，炎性細(xì)胞因子參與了血管性癡呆患者神經(jīng)病理?yè)p傷全過(guò)程[16,17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，慢性缺血可通過(guò)單核細(xì)胞趨化蛋白-1介導(dǎo)炎癥反應(yīng)加重血管性癡呆模型大鼠認(rèn)知功能損害[18]。TNF-α、IL-6是臨床常用的炎性因子，TGF-β為一種抗炎因子，均是反應(yīng)血管性癡呆患者炎癥狀態(tài)的有效指標(biāo)[19]。依達(dá)拉奉可通過(guò)降低羥自由基濃度、抑制過(guò)氧化反應(yīng)緩解血管性癡呆患者炎癥狀態(tài)；丁苯酞具有拮抗氧化應(yīng)激、保護(hù)線粒體功能、緩解炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能等多種作用效果[20,21]。本文研究中，觀察組血清TNF-α、IL-6含量明顯低于對(duì)照組，TGF-β含量明顯高于對(duì)照組，與臨床療效、顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)有良好的匹配性，可能與丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療可以發(fā)揮協(xié)同作用機(jī)制等因素有關(guān)。

本文研究結(jié)果表明，丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療有助于改善血管性癡呆患者臨床療效，可能與改善顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)、抑制炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)。本研究局限性在于缺乏對(duì)聯(lián)合治療可能作用機(jī)制的深入分析，也缺乏對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、炎性因子的動(dòng)態(tài)觀察，這均需要在后續(xù)研究中不斷完善。