狼瘡性腎炎合并急性腎損傷相關危險因素及預防的研究進展①

張麗敏 王淑君 梁 東 潘慶軍 楊 陳 劉華鋒

(廣東醫(yī)科大學，湛江524023)

狼瘡性腎炎(Lupus nephritis，LN)是我國最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎，而急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)是LN的常見并發(fā)癥之一。在一項早期的單中心隊列研究中有數(shù)據(jù)顯示：大約每5個狼瘡性腎炎的患者中就有1個合并有AKI[1]。近年，在一項4 931例腎臟病理標本的回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)病理診斷為LN的患者中有12.24%的LN患者合并有AKI[2]。有文獻報道，有約20%的LN患者在10年后進展為終末期腎臟病[3]，而AKI作為LN預后不良的獨立危險因素[1]，可在一定程度上加快LN向終末期腎臟病發(fā)展的進程。目前國內外對于LN合并AKI相關危險因素的研究數(shù)據(jù)仍較少。盡早發(fā)現(xiàn)、診斷AKI，把握患者腎臟功能可逆轉的時間窗，仍是挽救腎功能，防止狼瘡性腎炎進一步發(fā)展的關鍵。因此本文就歸納和總結LN合并AKI的危險因素、預防措施作一綜述，有望為早期發(fā)現(xiàn)及預防LN合并AKI提供參考。

1 LN合并急性腎損傷概述

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種常見的自身免疫性疾病，可累及全身各組織器官，累及腎臟則稱為LN。AKI是一種常見的臨床綜合征，是LN的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為腎功能的快速下降及代謝廢物的蓄積。2012年KIDIGO指南中AKI的診斷標準[4]：48 h內血肌酐增高≥0.3 mg/dl(>26.5 μmol/L),或血肌酐增高至≥基礎值的1.5倍，且是已知或經推斷發(fā)生在7 d之內；或持續(xù)6 h尿量<0.5 ml/(kg·h)。但凡在SLE背景下，即患者均符合1997年美國風濕病學會關于SLE修訂的診斷標準[5]，并經腎活檢病理明確診斷為LN的情況下，出現(xiàn)AKI，即考慮LN合并AKI。

在臨床上，LN合并AKI并不罕見。如不能及時診斷及進行正確治療，病情可進一步惡化，甚至導致不可逆性腎功能衰竭。因此，及早識別LN-AKI相關危險因素、早期診斷及正確預防LN-AKI的發(fā)生對LN的預后具有重大意義。

2 LN合并急性腎損傷的危險因素

2.1病理類型與LN-AKI 有研究指出，毛細血管內增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎、膜增生性腎炎、血栓性微血管病和急性腎小管間質性腎炎共同構成了SLE患者的AKI譜，并以新月體性腎小球腎炎和血栓性微血管病變?yōu)橹饕±眍愋偷腖N患者腎臟結局最差[1]。我國新月體性腎小球腎炎最常見的病因是LN，而幾乎有一半的新月體性腎小球腎炎伴有AKI。主要是由于新月體形成后導致腎小球內毛細血管受壓，致使有效腎血流減少、腎小球濾過率降低，從而使肌酐升高。

狼瘡性腎炎臨床上表現(xiàn)為腎病綜合征，病理表現(xiàn)為微小病變、輕至中度系膜增生或局灶性節(jié)段性腎小球硬化，而在電子顯微鏡下彌漫性足細胞足突消失，外周毛細血管壁沒有免疫復合物沉積及腎小球增生的腎臟病變，現(xiàn)被稱為狼瘡足細胞病[6]。狼瘡足細胞病可能是一種獨特類型的LN，但是并不包括在當前的LN病理分型中。據(jù)報道，狼瘡足細胞病患者的AKI發(fā)病率高達57%[7]。有越來越多的研究表明，狼瘡足細胞病的發(fā)展是狼瘡性腎炎活動的表現(xiàn)之一[8，9]。特別是病理表現(xiàn)為局灶性節(jié)段性腎小球硬化的狼瘡足細胞病的患者，并發(fā)AKI的幾率更高，這可能與更嚴重的腎小管-間質受累相關[6]。

2.2生化指標異常與LN-AKI 大量蛋白尿、低蛋白血癥：嚴重的低蛋白血癥可導致患者腎周及腎組織發(fā)生腫脹，腎小球受壓加重，導致大量蛋白質從尿中排出，腎小管重吸收增多，導致上皮細胞腫脹、脫落，進而發(fā)生AKI。另外，低蛋白血癥可導致肝臟代償合成大量凝血因子，使機體處于高凝狀態(tài)，有研究顯示高凝狀態(tài)是LN發(fā)生AKI的重要危險因素[10]。高凝狀態(tài)下腎臟內微循環(huán)易形成微血栓，微血栓機械地阻斷腎小球毛細血管，相應的腎小球和腎小管血供減少，可造成慢性缺氧/缺血損傷，進而導致AKI[11]。

高同型半胱氨酸血癥：LN患者血清半胱氨酸水平較正常人顯著升高[12]。既往研究已證實，高同型半胱氨酸作用于腎血管內皮細胞，使內皮受損、功能受限，促使血管壁平滑肌增殖，促進炎細胞反應，影響纖溶系統(tǒng)、促進腎臟微血栓形成，使腎臟灌注不足，進而發(fā)生AKI[12]。

高尿酸血癥：LN患者常存在尿酸水平的異常變化,較高的尿酸水平會增加SLE患者發(fā)生腎臟損害的風險。有研究提示LN合并高尿酸血癥的患者高血壓發(fā)生率、血清尿素氮及血清肌酐水平、腎病理損傷評分均明顯高于正常尿酸的患者；LN患者血清尿酸水平與血清肌酐、腎病理分型和腎病理損傷評分均呈正相關，與eGFR呈負相關[13]。提示合并高尿酸血癥的LN患者腎損傷較重，高尿酸血癥是狼瘡性腎炎患者預后不良的重要指標之一。

維生素D缺乏：免疫細胞中維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)的存在提示維生素D對免疫具有調節(jié)作用[14]，而維生素D缺乏癥在SLE患者中很常見，因此有人推測維生素D/VDR參與SLE的發(fā)病機制。有研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D3缺乏與SLE患者疾病活動以及腎炎有直接關系[15]。Lai等[16]在評估血清維生素D水平與AKI的關系中，發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3缺乏程度與AKI的嚴重程度呈正相關。綜上，我們推測維生素D缺乏可能通過誘發(fā)SLE及LN活動，進而導致AKI。因此，維生素D缺乏可能是LN-AKI發(fā)生的危險因素之一。

抗磷脂抗體(Antiphospholipid antibody，APL)陽性：在SLE患者中，發(fā)現(xiàn)APL陽性并不少見。有研究顯示APL抗體與SLE/LN患者疾病活動度相關,與補體C3、C4水平呈顯著負相關,APL抗體可能激活補體C3、C4共同參與SLE/LN患者的疾病活動[11]。疾病活動是LN患者發(fā)生AKI的獨立危險因素。此外，多個研究顯示，APL還與LN腎臟微血栓形成相關[17，18]，目前具體機制并不明確，有推測APL可能通過激活補體通路產生裂解產物，進而導致血栓形成。腎小球內微血栓的形成，已被多個研究證實與AKI相關[11，17]。

2.3藥物與LN-AKI 非甾體類抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS)、利尿劑、RAS抑制劑(Renin-angiotensin system inhibitors，ACEI/ARB)在LN患者的治療中很常見。Smets等[19]研究結果顯示，上述單藥治療會增加急性腎損傷風險。Camin等[20]的研究顯示，利尿劑聯(lián)合ACEI/ARB的基礎上加用NSAIDS可增加急性腎損傷風險,該三種藥物的聯(lián)合應用被稱為對腎臟的“三重打擊”。且利尿劑在單藥治療、雙聯(lián)療法或聯(lián)合三聯(lián)療法中與AKI的高發(fā)病率相關。有研究顯示，利尿劑或RAS抑制劑中的一種聯(lián)合使用NSAID(二聯(lián)用藥)與急性腎損傷無關，而利尿劑聯(lián)合ACEI或ARB中的一種加用NSAID(三聯(lián)用藥)與急性腎損傷相關[21]。

2.4感染與LN-AKI LN患者存在天然免疫缺陷，且長期使用糖皮質激素及免疫抑制劑，易發(fā)生感染。感染是誘發(fā)急性腎損傷和疾病進展的重要因素[22]。感染可使機體在LN炎癥反應的基礎上釋放更多炎癥介質，加重腎臟的損傷。嚴重的感染可引起微循環(huán)障礙并加速腎損害，而AKI本身罹患感染的概率增加，從而形成惡性循環(huán)。

2.5其他 有研究表示，和非AKI組相比，LN合并AKI患者還表現(xiàn)出較高的全身疾病活性，包括漿膜炎、神經系統(tǒng)受累、貧血和血小板減少的比例較高，C3值較低，SLEDAI評分更高[1]。另外，LN在兒童起病的全身性紅斑狼瘡中較成人更為常見和嚴重。它是AKI和慢性腎病(CKD)的主要原因之一[23]。

3 LN合并AKI的預防

LN患者合并AKI無疑是對腎臟的沉重打擊，它促進了LN患者向慢性腎臟病甚至終末期腎臟病的發(fā)展，因此，預防LN-AKI的發(fā)生、及時有效地治療已發(fā)的LN-AKI有望恢復腎功能，延緩LN的進展。

3.1維持LN緩解及預防APL陽性患者腎內微血栓形成 LN活動是LN患者發(fā)生AKI的獨立危險因素，因此，根據(jù)歐洲防治風濕病聯(lián)盟和歐洲腎協(xié)會-歐洲透析和移植協(xié)會(EULAR/ERA-EDTA)關于成人和兒童狼瘡性腎炎的治療建議給予免疫抑制劑維持狼瘡持續(xù)緩解，是防治AKI的最根本手段。

關于APL陽性患者，在Cervera[24]和Rymarz[25]等的報道中，使用利妥昔單抗治療合并有腎功能惡化的災難性抗磷脂綜合征的LN患者，可取得較好的腎臟轉歸，提示利妥昔單抗可能在APL陽性的LN患者中具有較好的治療價值?；羝战鹚估钳徑M[26]在一項有趣的觀察中發(fā)現(xiàn)使用羥基氯喹可減少APL陽性患者的血栓形成。據(jù)Fessler等[27]報道，羥氯喹可延緩或預防腎損害。并且，有證據(jù)顯示羥基氯喹可能對LN的發(fā)病、復發(fā)及ESRD有保護作用[28]。因此，服用羥氯喹對LN患者的腎臟保護及預防血栓形成所致AKI是有益的。此外，抗血小板治療對APL陽性的LN患者的eGFR有改善作用[29]，但在APL陽性患者中使用低劑量阿司匹林預防原發(fā)性血栓形成的保護作用，并不受隨機對照數(shù)據(jù)的支持[30]。目前抗血小板或抗凝治療對預防血栓形成所致LN-AKI是否更有益處，還需進一步深入的研究。

3.2加強患者教育及隨訪 LN極易復發(fā)，需要長期規(guī)范化的治療及加強患者對疾病認識和增加隨診頻率。有研究表明，依從性較差與疾病復發(fā)、治療療效不佳及住院率增加相關[31]。因此加強患者及家屬對SLE疾病的認識，增強患者依從性，按時服藥，定期復診，對減少狼瘡活動及發(fā)生AKI具有重大意義。

處于靜止狀態(tài)的LN和持續(xù)性蛋白尿患者，用ACEI/ARB可使蛋白尿和血清白蛋白水平得到持續(xù)改善[32]。但ACEI/ARB的使用在一定程度上增加了AKI的風險。降低LN-AKI風險的實用建議是為患者制定“病假規(guī)則”，要求他們在急性疾病(如嘔吐和腹瀉)發(fā)作時暫時停止ACEI/ARB[33]。

3.3慎用利尿劑和非甾體類消炎藥 研究結果顯示，利尿劑或ACEI/ARB中的一種聯(lián)合使用NSAID(二聯(lián)用藥)與AKI無關，而利尿劑聯(lián)合ACEI/ARB及NSAID(三聯(lián)用藥)與AKI相關,與一般人群比較，服用抗高血壓藥物人群中NSAID的使用更廣泛，AKI的發(fā)病率更高；因此，三聯(lián)用藥時必須提高警覺，避免AKI的發(fā)生，而且需要進一步研究在臨床實踐過程中如何合理選擇和使用抗炎或鎮(zhèn)痛藥物[21]。

3.4預防感染 SLE患者由于長期使用糖皮質激素及免疫抑制劑，易發(fā)生細菌性感染。有研究顯示SLE患者被侵襲性肺炎球菌感染的發(fā)病風險是普通人群的13倍[34]。目前尚未有證據(jù)支持SLE患者使用常規(guī)抗生素預防感染，但最近的一項試驗表明，接種肺炎球菌疫苗可能是有益的[35]。根據(jù)歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)的建議[36]，對于有接種肺炎球菌疫苗指征及需要使用利妥昔單抗治療的患者，建議盡可能在使用利妥昔單抗治療前進行免疫接種。

3.5及時腎活檢明確腎臟病理類型 Hsieh等[37]報道LN-AKI患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和病理損害的一致性最不明顯，因此不能單憑臨床表現(xiàn)和實驗室檢查判斷LN的病理類型。同時某些AKI(如新月體腎炎)的治療窗很窄，因此及時的腎穿可以提高臨床診斷的準確性及把握治療時機以促進腎臟功能的恢復和改善。Jin等[38]報道,雖采取積極治療,但LN-AKI患者較無AKI患者的預后差且復發(fā)率高。對于持續(xù)不緩解的狼瘡性腎炎，病理類型可發(fā)生轉變，建議重復腎活檢，明確的腎臟病理類型對治療方案的制定和及時調整起著決定性作用，因此，及早腎活檢明確LN病理類型對預防AKI的發(fā)生具有價值。

3.6其他 正確進行患者血流動力學監(jiān)測、評估患者容量狀態(tài)，謹慎應用補液、血管活性藥物及利尿藥。對于需要行造影檢查的SLE患者，注意及時評估患者發(fā)生AKI的風險，中度風險的患者可能會受益于口服補液擴張血容量，高風險患者優(yōu)選靜脈內容積擴張。

4 LN合并急性腎損傷的早期診斷

AKI的及時診斷及預防，是改善LN患者預后的關鍵，但是目前關于LN合并AKI的早期診斷標準并不完善。眾所周知，肌酐只有在GFR明顯下降時才開始上升，所以對AKI的反應具有滯后性。另外，肌酐的檢測還受到自身肌肉量、活動量、飲食攝入及藥物、檢測方法等的影響[39]。以下總結當前新的生物標志物及非侵入性檢查為LN合并AKI的早期診斷提供參考。

4.1新的生物標志物 近年來，關于急性腎損傷標志物的研究有很多，但與LN相關聯(lián)的AKI標志物的研究不多，較具代表性的有以下幾種。

腎損傷分子-1(Kidney injury molecule-1，KIM-1):KIM-1是腎近端小管細胞中的跨膜蛋白，生理條件下無法在腎組織中被檢測到，腎臟缺血后在近端小管的表達增加[40]。有研究證實，尿KIM-1在急性腎小管壞死24 h內就可檢測到[41]，因而KIM-1被認為是腎近端小管損傷的早期生物標志物。國外有觀察性研究報道稱，KIM-1每升高1 U，AKI的發(fā)生風險約增加12倍[42]。亦有研究表明，合并AKI的LN患者尿液KIM-1水平明顯升高[43]。但是目前關于KIM-1是否可作為LN合并AKI的早期特異性診斷標志物，還需進一步的研究。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(Neutrophil gelatinase associated lipocalcin，NGAL)：NGAL是脂鈣蛋白家族的一員，腎臟在遭遇缺血性或腎毒性損傷后產生[44]。在多項研究中，血清及尿NGAL已被證實為急性腎損傷的新生物標志物[45，46]。并且，研究表明血清及尿NGAL水平在血清肌酐水平增加之前的24～48 h即開始出現(xiàn)上升[45]，說明血清及尿NGAL是早期診斷AKI的敏感指標。近來，有越來越多的研究表明，血清及尿NGAL水平與狼瘡性腎炎腎臟損傷指數(shù)有關[43，44]。Rubinstein等[47]的研究亦表明NGAL在活動性狼瘡性腎炎中顯著升高，與反映狼瘡疾病活動性的SLEDAI評分呈正相關。而狼瘡活動是AKI的高危因素之一，提示了NGAL在早期診斷狼瘡性腎炎及預測LN合并AKI的發(fā)生具有潛在價值。

單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)：MCP-1是一種在急性和慢性炎癥階段負責單核細胞和T淋巴細胞招募的趨化因子。MCP-1已被證明是預測狼瘡腎炎活動和評估嚴重程度的預測生物標志物，它的持續(xù)升高可能表明活動性腎損傷[48]。有研究表明，發(fā)生急性腎損傷的SLE患者中尿液MCP-1明顯升高[43]。Peng等[49]在一項大鼠腎臟缺血再灌注腎損傷實驗中發(fā)現(xiàn)，MCP-1在缺血損傷30 min后即開始上升，并在6 h達到高峰，提示MCP-1可作為診斷LN合并AKI的早期生物標志物。

LN合并AKI的病理可表現(xiàn)為毛細血管內增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎、膜增生性腎炎、血栓性微血管病和急性腎小管間質性腎炎，而研究表明，上述生物標志物在腎臟病理表現(xiàn)為毛細血管內細胞增生、細胞新月體形成、腎小管間質病變的患者中明顯升高[43]，進一步提示以上三種生物標志物可作為診斷LN合并AKI的生物標志物。Devarajan[50]研究揭示了AKI生物標志物的序列模式，NGAL是最早的應答者，KIM-1是中間應答者。這些生物標志物的組合檢測使它們能夠彌補彼此的時間差，以更好地發(fā)現(xiàn)AKI。綜上所述，狼瘡性腎炎患者尿KIM-1、MCP-1和血清及尿NGAL水平在預測及早期診斷LN合并AKI中有重要的作用。

4.2非侵入性工具輔助診斷LN-AKI 多普勒電阻指數(shù)(Doppler resistivity index，RI)在預測AKI發(fā)生以及鑒定腎前性氮質血癥和評估AKI嚴重性，展示出有希望的前景；超聲造影(Contrast-enhanced ultrasono-graphy，CEUS)可進行腎臟血液定量，而用于評估不同的病理條件下腎灌注的變化[51]；部分超聲造影指標能夠較肌酐、尿素氮等指標更早提示急性腎損傷的發(fā)生；功能MRI技術如血氧水平依賴性(BOLD)、動脈自旋標記(ASL)和超順磁氧化鐵粒子(USPIO)MRI等非侵入性技術對腎臟形態(tài)學和腎功能評估也有一定價值[52]。以上非侵入性檢查有望為AKI的早期診斷帶來新希望，但目前這些成像技術在應用于臨床實踐之前，還需要在不同的環(huán)境和患者群體中進行更大規(guī)模的研究以及技術的標準化。

4.3其他 Rabito等[53]證明持續(xù)監(jiān)測腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，GFR)對早期診斷AKI是可行的。研究表明，檢測4 h肌酐清除率可比血漿肌酐升高更早發(fā)現(xiàn)AKI[54]。但是目前缺乏持續(xù)監(jiān)測GFR的現(xiàn)成方法，更準確、快速的GFR檢測仍處于實驗階段，但其顯示出一定的發(fā)展前景。一旦實際障礙被克服，它很可能在將來被采用。

5 結語

病理因素如毛細血管內增生性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎、膜增生性腎炎、血栓性微血管病、急性腎小管間質性腎炎和狼瘡足細胞；生化指標異常如大量蛋白尿、低蛋白血癥、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、維生素D缺乏、抗磷脂抗體陽性等多種因素；藥物如非甾體類抗炎藥、利尿劑和RAS抑制劑的聯(lián)合應用以及感染、疾病活動等是LN發(fā)生AKI的危險因素。維持LN緩解、預防APL陽性患者腎內微血栓形成、加強患者教育及隨訪、慎用非甾體類及利尿藥物、預防感染、及時腎活檢等對預防LN合并AKI具有重要意義。但是目前對LN合并AKI尚未有較好的早期診斷方法，新的生物標志物如KIM-1、NGAL、MCP-1與非侵入性技術如RI、CEUS、功能性MRI技術等的完善對LN合并AKI的早期診斷具有一定價值。未來，LN合并AKI的相關危險因素、早期診斷及預防還需更多深入的研究，以期為臨床防治LN合并AKI的發(fā)生提供新思路。