維生素D與多囊卵巢綜合征的研究進展

呂淑蘭，王 麗

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是常見的婦科內(nèi)分泌疾病，其臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、多毛、肥胖、糖脂代謝異常等[1]。流行病學(xué)、臨床及動物研究均證實，維生素D與PCOS發(fā)病有一定的關(guān)系，包括參與PCOS卵泡發(fā)育的調(diào)控及內(nèi)分泌代謝等。

1 多囊卵巢綜合征的流行病學(xué)

各國流行病學(xué)調(diào)查顯示PCOS患病率與不同種族地區(qū)調(diào)查對象和采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，大多數(shù)文獻報道其患病率為5%～10%[2]。一項對丹麥的哥本哈根大學(xué)863名年齡在20～40歲之間的女性衛(wèi)生保健工作者流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PCOS患病率為16.6%[3]。2014年Rashidi等[4]對伊朗西南部646名育齡期女性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PCOS患病率為12%(NIH標(biāo)準(zhǔn))、14.1%(鹿特丹標(biāo)準(zhǔn))。Joham等[5]在澳大利亞以社區(qū)為基礎(chǔ)調(diào)查了9 145名28～33歲的女性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCOS患病率為5.8%。我國不同地區(qū)女性PCOS患病率也有所差異，“十一五”國家科技支持計劃的大樣本多中心的流行病學(xué)調(diào)查了10省市的16 886名社區(qū)育齡婦女，15 924人完成調(diào)查，調(diào)查遍布152個城市社區(qū)和112個農(nóng)村社區(qū)，結(jié)果顯示我國社區(qū)人口PCOS患病率為5.6%[6]。高婷婷等[7]對陜西省1 800名女性流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)PCOS的患病率為3.66%，稍低于國內(nèi)外其他地區(qū)。Ding等[8]最新發(fā)表的一項不同種族生育年齡婦女PCOS的meta分析納入了42項調(diào)查研究，結(jié)果顯示對于不同的種族群體，PCOS并沒有固定的流行趨勢，中國女性的患病率最低(鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)：5.6%)，然后依次為白種人(NIH標(biāo)準(zhǔn)：5.5%)、中東(NIH標(biāo)準(zhǔn)：6.1%，鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)：16.0%)、黑人女性(NIH標(biāo)準(zhǔn)：6.1%)，在不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)和不同種族間，PCOS的患病率存在差異。

2 維生素 D與PCOS發(fā)病機制的相關(guān)性

PCOS發(fā)病機制復(fù)雜，包括遺傳、內(nèi)分泌代謝、環(huán)境、種族、飲食習(xí)慣等因素，體外和體內(nèi)研究表明，維生素D通路可能在一些PCOS相關(guān)癥狀中有調(diào)節(jié)作用，包括排卵障礙、內(nèi)分泌改變和胰島素抵抗。

2.1 維生素D受體與卵泡發(fā)育

PCOS特點之一是卵巢多囊樣改變，竇狀卵泡發(fā)育到一定程度即閉鎖，無優(yōu)勢卵泡和排卵。卵泡的發(fā)育受到卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)等的協(xié)同調(diào)控。VDR表達于卵泡中，主要分布在較大卵泡的GCs細胞核中。在對骨化三醇的反應(yīng)中，卵泡刺激素受體(follicle stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR)mRNA和細胞增殖顯著增加，這說明骨化三醇可以支持卵泡發(fā)育和卵泡選擇[9]。此外，Halloran等于1980年動物模型研究證實，雌性小鼠敲除VDR后給予不同雌激素后子宮體重增加，說明維生素D缺乏導(dǎo)致雌激素缺乏，在同樣的動物模型中，敲除VDR后發(fā)現(xiàn)卵巢的芳香化酶表達和活性顯著降低，提示維生素D通過調(diào)控卵泡發(fā)育中的相關(guān)酶活性而參與卵泡的募集和發(fā)育。

2.2 維生素D與抗苗勒管激素

抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)在性腺發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。女性AMH主要由原始卵泡和胎兒期卵泡內(nèi)的顆粒細胞產(chǎn)生，直至出生后才開始分泌，每次月經(jīng)周期后，AMH含量會逐漸減少，故AMH成為反映卵巢儲備功能的敏感標(biāo)志物之一[10]。一項橫斷面調(diào)查研究選擇了388名年齡≥40歲且月經(jīng)規(guī)律的女性進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D與AMH有關(guān)[11]。動物研究發(fā)現(xiàn)骨化三醇可顯著下調(diào)AMH 的mRNA表達，F(xiàn)SH受體的mRNA表達和細胞增殖也顯著增加，表明骨化三醇可促進卵泡的募集和發(fā)育[12]。AMH與AMH受體Ⅱ結(jié)合通過兩種機制抑制卵泡成熟：①抑制原始卵泡進入卵泡池；②降低卵泡對卵泡刺激素的敏感性。Malloy等于2009年發(fā)現(xiàn)AMH的啟動子中含有功能性的維生素D反應(yīng)元件其表達受維生素D調(diào)節(jié)，提示維生素D可直接影響AMH的表達。Irani等[13]也提出維生素D可下調(diào)AMH基因表達，上調(diào)促卵泡刺激素受體基因表達，在卵泡的分化和成熟中發(fā)揮重要作用。

2.3 維生素 D與胰島素抵抗

PCOS發(fā)病機理的重要環(huán)節(jié)之一是高胰島素血癥(hyperinsulinemia，HI)和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，維生素D缺乏已被證明在IR的發(fā)展中起重要作用[14]。Colonese等[15]研究表明骨化三醇可以增加胰島素受體、胰島素合成和分泌、胰島素敏感性的表達，并減少IR中促炎性細胞因子的產(chǎn)生。Muscogiuri等[16]研究報道，維生素D缺乏可能是一種獨立于腹部脂肪的額外機制，加重了PCOS的胰島素敏感性降低的過程。Joham等[17]最近的一項研究評估了PCOS和對照組IR狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中維生素D水平與IR呈現(xiàn)出密切相關(guān)性(95%CI:0.2～4.0，P=0.03)，且這種相關(guān)性與全身脂肪質(zhì)量無關(guān)，而對照組中無此顯著相關(guān)性。Moran等[18]的 meta分析顯示，PCOS患者的維生素D水平與HOMA-IR、甘油三酯和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)呈顯著負(fù)相關(guān)，而與高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)呈顯著正相關(guān)。因此，維生素D通過參與糖脂代謝而在PCOS發(fā)病中起作用。

2.4 維生素 D與雄激素

高雄激素血癥是PCOS患者特點之一，表現(xiàn)為血中雄激素水平上升或有肥胖、多毛、痤瘡等臨床表現(xiàn)。PCOS患者高雄激素血癥的確切發(fā)病機制不明，可能與內(nèi)分泌、胰島素抵抗有關(guān)，并與IR相互影響、互相加重，形成惡性循環(huán)。一些研究調(diào)查了PCOS女性的維生素D和高雄激素標(biāo)記指標(biāo)的關(guān)系，包括臨床和生化水平。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中多毛者維生素D水平較低。另分析了25(OH)D水平與雄激素相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，PCOS患者血清25(OH)D水平與如睪酮(testosterone，T)、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)、游離雄激素指數(shù)(free androgen index，F(xiàn)AI)、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)呈負(fù)相關(guān)[19]。Trummer等[20]于2018年發(fā)表的系統(tǒng)綜述評價了維生素D對PCOS女性患者的影響，結(jié)果顯示維生素D與PCOS患者的高雄激素血癥有關(guān)。另有研究卻未發(fā)現(xiàn)PCOS患者25(OH)D水平與高雄激素血癥之間的相關(guān)性，可能的解釋為研究人群種族、地理位置、飲食習(xí)慣等不同[21]。

3 多囊卵巢綜合征患者維生素D水平

研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者普遍存在維生素D缺乏現(xiàn)象。Joham等[17]于2016年比較了42名PCOS患者和34名健康對照組血漿中維生素D水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCOS患者中71%為維生素D缺乏，而對照組為56%，且調(diào)整BMI 和腹部內(nèi)臟脂肪因素后，超重的PCOS患者血漿維生素D水平顯著低于超重的健康對照者，維生素D與腰圍、BMI、總脂肪量、身體脂肪、腹部內(nèi)臟脂肪均呈顯著負(fù)相關(guān)。Kumar等[22]于2017年評估了25(OH)D與代謝參數(shù)和PCOS患者IR的相關(guān)性，采用橫斷面調(diào)查研究選擇了100名年齡18～40歲的PCOS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)90名患者有不同程度的維生素D缺乏，占90.0%，以較年輕的肥胖患者中最為常見，維生素缺乏D患者有較高的BMI、低高密度脂蛋白和高水平的睪酮。

國內(nèi)外報道了與此結(jié)果不同的研究，Kim等[23]于2014年調(diào)查了韓國38名PCOS患者和與之年齡和BMI匹配的109名健康絕經(jīng)前女性，分析PCOS女性維生素D缺乏的情況及其與臨床或代謝特征的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCOS患者與健康對照組血中25(OH)D水平無顯著性差異，兩組中維生素D缺乏癥患病率分別為57.9%和56.5%，該研究結(jié)果可能與選擇研究對象種族、飲食習(xí)慣等因素有關(guān)。

4 補充維生素D與多囊卵巢綜合征

研究表明，補充維生素D可以改善PCOS患者的月經(jīng)狀況、內(nèi)分泌狀態(tài)、卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜厚度、異常增高的AMH水平、高雄激素血癥、胰島素抵抗、血脂代謝。

2012年P(guān)al等[24]選擇了12名超重的PCOS患者進行維生素D和鈣的治療，方案為每日服用維生素D 3 533 IU(前5名參與者之后增加到8 533 IU)和530毫克的鈣進行治療，連續(xù)應(yīng)用3個月后對患者血糖、胰島素、總睪酮(total testosterone，TT)、SHBG等參數(shù)進行評估。結(jié)果顯示超重的PCOS患者經(jīng)過3個月的干預(yù)治療后，雄激素有所下降，總睪酮下降明顯，維生素D和Ca對超重的維生素D缺乏的PCOS患者有治療意義。2013年Thomson等[25]的一項回顧性研究納入了50例超重或肥胖的PCOS患者，采取20周的生活方式干預(yù)，觀察季節(jié)性維生素D水平的改變與各項指標(biāo)變化之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與PCOS患者的超重、腰圍、血脂水平有關(guān)，在20周的生活方式干預(yù)后，維生素D缺乏的PCOS患者的肥胖和心血管疾病風(fēng)險情況可改善。與之結(jié)果相似，2017年Xue等[26]進行了維生素D對PCOS患者生化參數(shù)影響的meta分析，文章納入了16項研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D治療可顯著降低PCOS患者血中甘油三酯水平。

2014年Asadi等[27]進行了一項補充維生素D對PCOS患者宮腔內(nèi)人工受精(intra-uterine insemination，IUI)子宮內(nèi)膜影響的隨機雙盲安慰劑對照試驗，將110例PCOS需要行IUI的患者隨機分為維生素D治療組和安慰劑組，比較兩組子宮內(nèi)膜厚度、IUI結(jié)果、主要卵泡數(shù)目、IUI周期的持續(xù)時間等參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射hCG后維生素D組子宮內(nèi)膜厚度為(8.70±2.28)mm，顯著高于安慰劑組的(7.59±1.74)mm。近期發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)發(fā)現(xiàn)，維生素D補充治療對維生素D缺乏的PCOS患者糖代謝、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激均有顯著改善[28]。2017年Azadi-Yazd等[29]報道了一項補充維生素D對PCOS患者雄激素水平影響的臨床試驗系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，納入了6項臨床試驗包括183名18～41歲的參與者，隨訪時間為3～24周。結(jié)果顯示補充維生素D可以顯著降低總睪酮水平，而對提高其他雄性激素水平的標(biāo)記無顯著影響。

5 結(jié)論

PCOS是最常見的女性婦科內(nèi)分泌疾病，影響女性一生健康，維生素 D可能通過調(diào)控卵泡發(fā)育、影響激素和糖代謝等多種途徑參與PCOS的發(fā)病機制，補充維生素 D 能夠在一定程度上防治PCOS。