甲狀腺球蛋白抗體測定在分化型甲狀腺癌131I治療中的臨床意義

張 娜 綜述，林巖松，梁 軍 審校

1.青島大學附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266003；

2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科，北京 100730；

3.北京大學國際醫(yī)院腫瘤科，北京 102206

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）約占惡性腫瘤的1%，是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，主要包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）及Hürthle細胞甲狀腺癌（Hürthle cell thyroid carcinoma，HTC）［1］。131I治療是利用131I清除術后殘留的甲狀腺組織（殘甲）或手術不能切除的DTC轉(zhuǎn)移灶，其療效有賴于131I進入癌灶的劑量，這一過程由位于甲狀腺細胞基底膜的鈉碘同向轉(zhuǎn)運體（sodium iodide symporter，NIS）介導。絕大多數(shù)DTC患者通過甲狀腺全切或次全切術、131I治療和促甲狀腺激素抑制治療后預后良好，可長期生存，但仍有5%～30%的患者在10年隨訪過程中出現(xiàn)疾病復發(fā)［2］。因此，DTC患者治療后的隨訪尤為重要。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）作為甲狀腺特異性的蛋白，是用于監(jiān)測DTC患者治療后病情變化的主要血清腫瘤標志物［3］。TgAb是針對Tg產(chǎn)生的抑制性自身免疫抗體，高滴度TgAb可干擾Tg檢測，影響其準確性，限制了Tg作為腫瘤標志物在患者隨訪過程中的作用［6-7］。25%～30%的DTC患者呈甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）陽性［4-5］。因此，有學者建議TgAb可以作為替補腫瘤標志物用于DTC患者的治療效果評價及治療后隨訪［8-9］。美國甲狀腺協(xié)會指南亦建議在TgAb陽性的DTC患者中，TgAb可用作替補的腫瘤標志物［3］。筆者回顧了近期文獻，對TgAb在131I治療中的臨床意義進行綜述。

1 TgAb對Tg測定的干擾

Tg是甲狀腺產(chǎn)生的特異性蛋白，主要由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌。DTC細胞仍具有部分甲狀腺生理功能，可以合成分泌Tg，因此131I治療后Tg水平能反映DTC的腫瘤組織殘余，目前已成為DTC患者治療后隨訪的重要血清腫瘤標志物。Tg主要有3種檢測方法：放射免疫分析法（radioimmunoassays，RIA）、免疫測定法（immunometric assay，IMA）及液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（liquid chromatographytandem mass spectrometry，LC-MS/MS）測定法［4］。TgAb是針對Tg產(chǎn)生的抑制性自身抗體，當TgAb存在時，Tg檢測的精準度會受干擾［6-7］。不同的Tg檢測方法受到的干擾程度不同［10］。RIA需要較長時間才能使檢測的功能敏感性達到最高，所以它們大部分已被IMA取代，但是IMA的主要缺點在于即使非常低濃度的TgAb對Tg測定也存在干擾傾向［4，11］。LC-MS/MS測定法是最近出現(xiàn)的一種新的Tg檢測方法，研究者預期它可以通過使用胰蛋白酶分解與TgAb結(jié)合的Tg并且釋放形成Tg肽而被LC-MS/MS檢出，從而克服TgAb的干擾。但這種方法涉及胰蛋白酶處理前的大樣本制備，目前只實現(xiàn)了第一代功能敏感性的應用［4，12］。有研究報道可以使用Tg IMA/Tg RIA檢測的不一致性作為TgAb干擾的獨立指標［13］。值得注意的是，即使Tg測定方法不受TgAb干擾，TgAb的存在也可能會提高Tg的代謝清除率，扭曲組織分泌的Tg與循環(huán)Tg濃度之間的關系［10］。綜上所述，目前使用的3種Tg檢測方法各有利弊，且都無法克服TgAb帶來的干擾，因此，臨床上目前尚無最佳的TgAb和Tg檢測方法，這也使得我們不能忽視TgAb對Tg測定的干擾作用，在患者治療后的隨訪過程中，應該在同一實驗室使用相同的分析方法同步測量Tg與TgAb水平變化。

2 TgAb與131I治療效果

DTC患者的131I治療的效果有賴于131I進入癌灶的劑量，而這一過程由NIS介導。與正常人群相比，橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）患者的NIS表達水平下降［14］；并且在自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid diseases，AITD）患者中發(fā)現(xiàn)了可以抑制NIS表達的自身抗體［15］，而TgAb與AITD呈正相關；此外，Tg可以作為NIS表達的抑制劑［16］，TgAb是針對Tg產(chǎn)生的抗體，因此由于上述機制，TgAb陽性的DTC患者其NIS表達水平可出現(xiàn)下降，進而降低其治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，TgAb高于115 U/mL的PTC患者與低于此滴度的患者相比，131I治療成功率顯著降低，并且TgAb水平越高者成功率越低［17］。另外有文獻報道，在碘攝入過量地區(qū)的TgAb陽性者出現(xiàn)率增高［18］；高TgAb水平的出現(xiàn)與甲狀腺內(nèi)淋巴細胞浸潤有關［19］，由此，高TgAb水平患者體內(nèi)碘負荷較高或呈淋巴浸潤的環(huán)境，這些環(huán)境可能會通過抑制NIS的表達水平，進而造成NIS介導的131I治療成功率降低。TgAb可以影響131I治療效果，TgAb水平越高的DTC患者其療效越差，但是有關TgAb降低131I治療效果的具體機制尚不明確，有待進一步研究。

3 TgAb與DTC患者預后

甲狀腺全切術后的DTC患者，聯(lián)合131I治療后，完全清除了甲狀腺濾泡細胞，導致抗原刺激停止，繼而TgAb水平呈現(xiàn)進行性下降的趨勢。TgAb是針對Tg產(chǎn)生的抑制性自身免疫抗體，多見于AITD患者，是機體免疫功能紊亂的標志。經(jīng)過最初治療后的DTC患者，若在隨訪期間出現(xiàn)TgAb持續(xù)存在或水平升高，預示著分泌Tg組織或病灶的存在，考慮到正常濾泡細胞已經(jīng)被清除，因此這可能反映疾病的持續(xù)或復發(fā)［20-21］。

在一項包含1 240例DTC患者的多中心研究中（220例TgAb陽性 vs 1 020例TgAb陰性），Durante等［22］發(fā)現(xiàn)在最初治療后的1年隨訪期間，與TgAb陰性患者相比，TgAb陽性患者疾病持續(xù)的發(fā)生率顯著升高；對研究對象繼續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)，TgAb陽性者呈現(xiàn)出較高的疾病復發(fā)率；在研究的最后一次隨訪中，兩組中出現(xiàn)疾病持續(xù)或復發(fā)的患者比例仍然顯著不同（TgAb陽性為6.4% vs TgAb陰性為1.7%，P＜0.000 1）。Trimboli等［23］研究得出相似的結(jié)論，即在疾病復發(fā)更易出現(xiàn)在TgAb陽性的患者中，而TgAb陰性患者的無病生存期要優(yōu)于陽性患者。另外一項研究中，Seo 等［24］報告了TgAb高于140 U/mL的DTC患者與低于此滴度的患者相比，腫瘤復發(fā)率顯著增加。TgAb與DTC患者治療后的預后有關，甲狀腺切除術后不久檢測到TgAb的患者在長期隨訪期間具有較高的疾病持續(xù)或復發(fā)風險，且TgAb水平越高，風險越高［4，25］。

對于DTC患者而言，經(jīng)過治療濾泡細胞得以消除，缺少抗原刺激使TgAb水平逐漸下降。因此治療后TgAb陽性持續(xù)存在被認為是功能性甲狀腺細胞持續(xù)存在的證據(jù)［9，22］。研究顯示，TgAb陽性的DTC患者131I治療后TgAb下降幅度較大者（＞50%初始值）較下降較?。ǎ?0%初始值）或升高者更容易獲得好的預后［26］。這也提示我們，對于治療后的DTC患者，尤其是TgAb陽性患者，TgAb應作為重點的隨訪指標，在檢測單一靜態(tài)濃度的同時，也要關注TgAb的變化趨勢［8］。

4 TgAb與DTC遠處轉(zhuǎn)移

遠處轉(zhuǎn)移在DTC中并不少見，6%～20%的患者在隨訪中出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，導致不良預后［27］。美國甲狀腺協(xié)會指南及2014年中國131I治療分化型甲狀腺癌指南的復發(fā)危險分層均將遠處轉(zhuǎn)移列為高危因素［10，28］，具備這一危險因素的DTC患者需要更為積極的治療措施，而治療后的疾病監(jiān)測也至關重要?，F(xiàn)有的影像學手段對于微小隱匿性轉(zhuǎn)移灶的檢出仍有局限性，需要結(jié)合血清腫瘤標志物的監(jiān)測。Tg作為DTC患者隨訪的重要指標，對遠處轉(zhuǎn)移具有預測價值。李田軍等［29］研究顯示，131I治療前的刺激性Tg（stimulated Tg，sTg）水平可以預測遠處轉(zhuǎn)移，其界值點為52.75 μg/L。為了排除TgAb對Tg檢測的干擾，該研究已排除了TgAb陽性的DTC患者，對于這部分患者而言，使用Tg作為腫瘤標志物其準確性會受到影響。因此，TgAb與DTC遠處轉(zhuǎn)移之間的關系值得探討。Chai等［30］研究發(fā)現(xiàn)，手術聯(lián)合131I治療后的TgAb水平可以預測DTC遠處轉(zhuǎn)移，其最佳診斷界值點為45 kU/L。此外，Vasileiadis等［31］在對TgAb與DTC的惡性程度關系研究中發(fā)現(xiàn)，在TgAb陽性的DTC患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更為多見（20.3% vs 10.0%，P=0.015），TgAb陽性是DTC的獨立危險因素（P=0.003，OR=1.86，95% CI：1.21～2.53），表明TgAb與腫瘤轉(zhuǎn)移之間存在關系，但是目前此類研究較少，TgAb對遠處轉(zhuǎn)移的預測作用還需要更多的研究來探索與證實。

5 TgAb用作替補腫瘤標志物

Tg具有組織特異性，目前已成為DTC患者隨訪的主要血清標志物［1］，當TgAb尤其是高效價的TgAb存在時，Tg檢測的精準度會受到干擾，限制了Tg作為腫瘤標志物在患者隨訪過程中評估預后的作用［6，8］，因此有關TgAb陽性患者的治療及隨訪一直是臨床工作中的難題。基于TgAb與DTC治療效果、疾病持續(xù)與復發(fā)相關，并且對DTC的遠處轉(zhuǎn)移有預測作用［17，22-25，29］，有學者建議TgAb可以作為替補腫瘤標志物用于患者的隨訪，并且TgAb水平的變化趨勢比單一的TgAb濃度值更有預測價值［8-9，32］。Kim等［20］納入824例手術聯(lián)合131I治療后的DTC患者，對其治療后TgAb水平分析發(fā)現(xiàn)，隨訪早期（6～12個月）的TgAb陽性與無病生存時間縮短獨立相關，TgAb濃度變化可以用來預測DTC的復發(fā)，TgAb水平下降超過50%的患者具有較好的預后（沒有患者復發(fā)），而水平升高者預后最差（37%的患者復發(fā)）。因此，TgAb對DTC患者預后的預測作用不容忽視，基于以上證據(jù)，美國甲狀腺協(xié)會2015版指南建議在TgAb陽性的DTC患者中，TgAb可用作替補的腫瘤標志物用于患者治療后的隨訪［3］。

TgAb的預測價值具有時間依賴性。大多數(shù)TgAb陽性的患者在隨訪2～3年內(nèi)會逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)門gAb陰性［20-21］，TgAb陽性患者的數(shù)量會隨著時間的推移進一步降低，因此持續(xù)存在的TgAb陽性或水平升高對預后的預測價值可能會增加。在手術聯(lián)合131I治療后的早期（6～12個月），TgAb濃度變化可用來預測疾病復發(fā)，在6～12個月TgAb下降超過50%的患者預后最好，而升高者預后最差。在131I治療后的第1年，使用TgAb值作為預后指標較在3年后更為重要［20］。這可能是由于時間因素的影響，在隨訪第3年時TgAb自然下降的比例較隨訪第1年高。甲狀腺全切術后的DTC患者聯(lián)合131I治療可完全清除甲狀腺濾泡細胞，導致抗原刺激停止，繼而TgAb呈現(xiàn)進行性下降的趨勢直至消失。G?rges等［21］報道了TgAb的中位血清半衰期僅為10（3～120）周，而全切加碘清甲后TgAb的中位消失時間為3年。此外，131I治療距手術的時間對TgAb下降速度有顯著影響，TgAb陽性的DTC患者在術后6個月內(nèi)應盡快行131I治療，以期獲得更好的預后［33］。Higashi等［34］觀察到了同樣的現(xiàn)象，DTC患者術后6個月內(nèi)行131I治療者預后顯著優(yōu)于間隔時間超過6個月者。因此，甲狀腺全切術后盡早行131I治療，早期監(jiān)測TgAb水平的變化趨勢可能是TgAb陽性患者的重要隨訪策略。

6 結(jié)語

綜上所述，TgAb可影響Tg檢測的精準度，限制了Tg在隨訪中用作腫瘤標志物，并且TgAb與DTC患者的131I治療效果、疾病持續(xù)與復發(fā)存在相關性，對DTC的遠處轉(zhuǎn)移也有一定的預測作用，因此對于TgAb陽性的DTC患者而言，TgAb可以作為替補的腫瘤標志物，131I治療后TgAb的動態(tài)監(jiān)測有望為患者的臨床預后提供更多的預測依據(jù)。