冠狀動(dòng)脈慢血流研究新進(jìn)展

剡冬冬綜述，張鉦審校

冠狀動(dòng)脈慢血流（CSF）是1972年Tambe等[1]首次提出并報(bào)道的，是指對(duì)有胸悶、胸痛等類似心絞痛癥狀，而冠狀動(dòng)脈造影提示冠狀動(dòng)脈分支正?；颡M窄程度≤40%，但血管遠(yuǎn)端造影劑充盈延遲超過3個(gè)心動(dòng)周期的現(xiàn)象。需除外冠狀動(dòng)脈痙攣、嚴(yán)重狹窄、陳舊性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈存在血栓、心肌梗死后溶栓或介入治療、心肌橋、心臟瓣膜疾病、心肌病變、持續(xù)存在的心律失常、心力衰竭、高血壓控制欠佳、結(jié)締組織病等因素 。為了與心絞痛-X綜合征相區(qū)別，也有人把它視為一種新的心臟綜合征[2]。臨床上常將CSF與急性冠狀動(dòng)脈閉塞后再通出現(xiàn)的無復(fù)流（或慢血流）混淆，需要強(qiáng)調(diào)的是兩者造影表現(xiàn)類似，但發(fā)病機(jī)制有本質(zhì)區(qū)別。目前對(duì)于CSF的確切病因及病理機(jī)制尚不清楚，CSF嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)惡性心律失常，甚至危及患者生命，臨床危害不容忽視。以往在此方面已有很多的研究，近年來也有新的研究，本文就CSF的最新研究進(jìn)展予以綜述。

1 流行病學(xué)現(xiàn)狀

隨著冠狀動(dòng)脈造影檢查的普及，多數(shù)研究報(bào)道提示對(duì)于疑似冠心病患者中CSF的檢出率大約為1%～7%[3]。Hawkins等[4]通過對(duì)1 741例疑似冠心病患者進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈造影檢查，結(jié)果顯示：冠狀動(dòng)脈基本正常者占9.1%，其中5.5%的患者有慢血流現(xiàn)象發(fā)生。近期國(guó)內(nèi)學(xué)者王帥等[5]的一項(xiàng)大樣本研究報(bào)道，其發(fā)生率為1.1%。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前對(duì)CSF的診斷有兩種：其一是通過主觀判斷，即在冠狀動(dòng)脈造影中發(fā)現(xiàn)心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流≤2級(jí)，或需要≥3個(gè)心動(dòng)周期充盈遠(yuǎn)端血管。其二是通過客觀判斷，即根據(jù)Gibson 標(biāo)準(zhǔn)[6]，CSF定義為在30幀/s的記錄速度下，至少1支冠狀動(dòng)脈的TIMI幀數(shù)（TFC）超過以下參考值 : 左前降支（LAD） 為（36.2±2.6） 幀，左回旋支（LCX） 為（22.2±4.1） 幀，右冠狀動(dòng)脈（RCA）為（20.4±3.0）幀。因LAD幀數(shù)較多，其校正的TIMI幀數(shù)（CTFC）就是將TFC除以1.7。即冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)至少1支血管TFC≥27 幀（前降支采用CTFC），或者只要有1支血管的血流幀數(shù)大于正常值的2倍標(biāo)準(zhǔn)差就可做出慢血流的診斷。目前臨床研究中多以Gibson標(biāo)準(zhǔn)為主。

3 臨床特點(diǎn)

CSF患者的臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)在人群基本特征、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查方面。

3.1 人群基本特征：以往研究認(rèn)為CSF發(fā)生與年齡、性別、吸煙、肥胖、高同型半胱氨酸（Hcy）等因素有關(guān)，近期王帥等[5]對(duì)85 688例冠狀動(dòng)脈造影患者的大樣本統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)CSF（n=958） ，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別、年齡、心率、吸煙指數(shù)和血清載脂蛋白A1為CSF的獨(dú)立相關(guān)因素。張述良等[7]對(duì)110例CSF患者研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈LAD、LCX、RCA三支血管血流幀數(shù)的增加與該血管內(nèi)徑的增大有關(guān)，左、右冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的增大可能在CSF的發(fā)生、發(fā)展中起到促進(jìn)作用。

3.2 臨床表現(xiàn)：CSF的主要臨床表現(xiàn)為胸悶、胸痛等類似冠心病癥狀，少數(shù)有心律失常發(fā)作，嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡性心律失常及猝死。多數(shù)臨床檢查無明顯異常，但心電圖及彩色多普勒超聲心動(dòng)圖存在相關(guān)改變。

3.3 輔助檢查

3.3.1 心電圖：多數(shù)CSF患者的心電圖無明顯異常，以往心電圖研究發(fā)現(xiàn)QT間期及離散度在CSF 組較正常人增加，能增加室性心律失常及心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。早期復(fù)極模式（ERP）最近被證明是惡性室性心律失常發(fā)展的危險(xiǎn)因素，其與CSF有無關(guān)系尚不明確。近期Sucu等[8]入組了115例CSF患者和45例對(duì)照者，與對(duì)照者相比，D1至aVL導(dǎo)聯(lián)（22% vs 15%，P=0.001）和側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)（17.3% vs 0%，P=0.001）比患者下壁的導(dǎo)聯(lián)（25% vs 13%，P=0.002）更有可能出現(xiàn)J點(diǎn)升高。故研究得出的結(jié)論是冠狀動(dòng)脈慢流現(xiàn)象與J波相關(guān)，并且使ERP不明確。楊帆等[9]入選 80 例診斷為 CSF 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CSF 組的心電圖碎裂QRS波（fQRS） 發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），心電圖fQRS波是CSF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3.3.2 彩色多普勒超聲心動(dòng)圖：以往的研究表明CSF常伴有心臟舒張功能不全，對(duì)收縮功能有無影響尚無明確研究。Kemalo?lu?z等[10]前瞻性納入 40例CSF和40例冠狀動(dòng)脈造影正常者，以年齡和性別做匹配。通過三維心臟超聲斑點(diǎn)追蹤（3D-STE）評(píng)估雙心室收縮功能。與對(duì)照組相比，CSF組的左心室（LV）整體縱向、周向和徑向應(yīng)變、射血分?jǐn)?shù)（EF）顯著降低，并且LV收縮末期容積顯著增高。該項(xiàng)研究表明，CSF不僅對(duì)3D應(yīng)變參數(shù)有明顯的負(fù)面影響，而且對(duì)雙心室EF也有負(fù)面影響。Fallah 等[11]通過二維心臟超聲斑點(diǎn)追蹤（2D-STE）比較36例CSF患者和36例正常冠狀動(dòng)脈流量受試者的左心房（LA）功能，結(jié)果CSF組和對(duì)照組在縱向收縮應(yīng)變，舒張?jiān)缙诤屯砥趹?yīng)變以及LA心肌應(yīng)變率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 基礎(chǔ)研究方面

以往對(duì)于CSF的基礎(chǔ)研究較少，研究主要集中在危險(xiǎn)因素方面。近期Mutluer等[12]將48例CSF患者和62例冠狀動(dòng)脈造影正常的對(duì)照者納入前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSF患者白細(xì)胞介素（IL）-1β+3954單核苷酸多態(tài)性突變更為常見，表明炎癥的趨勢(shì)可能會(huì)導(dǎo)致這種現(xiàn)象的出現(xiàn)。Kuyumcu等[13]連續(xù)入選了60例CSF患者和60例血流量正常的患者，使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試驗(yàn)從血清樣品中測(cè)量神經(jīng)多肽Nesfatin-1水平，發(fā)現(xiàn)低水平的Nesfatin-1與CSF顯著且獨(dú)立相關(guān)（OR=0.982，95%CI：0.969～0.995，P=0.005）。王靜等[14]對(duì)56例CSF患者與冠狀動(dòng)脈造影正常的55例患者的血常規(guī)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示紅細(xì)胞體積（MCV）與CSF呈負(fù)相關(guān)（P=0.015）。兩者的Spearman等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果，MCV與冠狀動(dòng)脈血流幀數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)（P=0.009）。紅細(xì)胞變形可能參與了CSF的病理生理過程。

5 相關(guān)危險(xiǎn)因素

雖然CSF的研究已經(jīng)過很長(zhǎng)時(shí)間，但對(duì)于確切的病因及病理機(jī)制仍不明確，目前的研究主要集中在臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素篩查方面，與CSF相關(guān)的危險(xiǎn)因素主要集中在血清學(xué)檢查方面，以往研究發(fā)現(xiàn)CSF與血小板、血液成分改變、同型半胱氨酸、血尿酸升高等有關(guān)。Oylumlu 等[15]共納入197例行冠狀動(dòng)脈造影的患者，其中95例CSF但冠狀動(dòng)脈無狹窄患者，102例冠狀動(dòng)脈造影血流正常。調(diào)查血小板與淋巴細(xì)胞比率（PLR）與冠狀動(dòng)脈血流速度之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，CSF組的PLR更高（P=0.001）。在相關(guān)分析中，PLR與LAD的TIMI血流幀數(shù)顯著相關(guān)。多因素Logistic回歸分析顯示，高水平的PLR與冠狀動(dòng)脈緩慢血流以及血紅蛋白獨(dú)立相關(guān)。除此之外， Ghaffari等[16]納入69例冠狀動(dòng)脈造影診斷的CSF患者，并與88例冠狀動(dòng)脈血流正常者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)除空腹血糖外，所有變量均與CSF獨(dú)立相關(guān)，包括吸煙、總膽固醇、血細(xì)胞比容、空腹血糖和紅細(xì)胞分布寬度（RDW）。受試者工作特征曲線分析顯示RDW的截止點(diǎn)為13.05%，敏感度為74.6%，特異度為77.3%（P＜0.001，曲線下面積=0.802），血小板分布寬度（PDW）的截止點(diǎn)為11.35%，其對(duì)CSF的預(yù)測(cè)敏感度為89.9 %，特異度為98.9%（P＜0.001，曲線下面積=0.970）。研究發(fā)現(xiàn)CSF患者循環(huán)血細(xì)胞成分的變化可能是潛在炎癥和內(nèi)皮功能障礙的指征。楊倩倩等[17]在1 530 例冠狀動(dòng)脈造影中篩查出139例CSF患者，與同期232例冠狀動(dòng)脈造影正?；颊叩母黜?xiàng)基礎(chǔ)及化驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，總膽汁酸（P＜0.01）、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞（P＜0.01）、中性粒細(xì)胞/單核細(xì)胞（P＜0.01）是CSF的獨(dú)立影響因素。

6 病理機(jī)制

CSF的病理機(jī)制尚不明確，其發(fā)生可能是多種病理過程參與的結(jié)果，以往的研究顯示微血管功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、慢性炎癥反應(yīng)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化早期表現(xiàn)、心外膜冠狀動(dòng)脈解剖等可能參與CSF的發(fā)生。但血流減慢是否與全血黏度（WBV）有關(guān)卻被忽視，近期Cetin等[18]的研究納入200例CSF患者，將200例冠狀動(dòng)脈血流正常者作為對(duì)照組。WBV由血細(xì)胞比容和血漿蛋白濃度在低剪切速率（LSR）和高剪切速率（HSR）下通過驗(yàn)證方程計(jì)算得出。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CSF患者在LSR和HSR中均具有較高的WBV。對(duì)于兩種剪切速率，最高三分位組平均校正的TIMI幀數(shù)最高。校正的TIMI幀數(shù)顯示與WBV有顯著的相關(guān)性，其中LSR（r=0.562）和HSR（r=0.611）。在多變量分析中，LSR和HSR的WBV是CSF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。殷培明等[19]在探討CSF與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的相關(guān)性研究中對(duì)比32例CSF患者后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，CSF 組患者的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和載脂蛋白-A1 水平較低，高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平較高， 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）明顯升高 [（29.28±7.68）vs（24.94±6.67）] ，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），且IMR與TIMI 血流幀數(shù)及 hs-CRP 呈正相關(guān)。研究表明冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙與CSF發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性，炎癥反應(yīng)可能起到一定作用。

7 治療

徐朝等[20]對(duì)CSF的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行了詳細(xì)的綜述，其主要對(duì)于可能的發(fā)病機(jī)制和藥物治療機(jī)理進(jìn)行了歸類總結(jié)，較系統(tǒng)全面的列出了近年來在CSF藥物治療領(lǐng)域的相關(guān)研究成果、療效及安全區(qū)。同時(shí)也納入中醫(yī)藥在CSF中的藥物治療效果。本文從臨床實(shí)用角度，將CSF術(shù)中及術(shù)后藥物治療的相關(guān)研究進(jìn)行歸類總結(jié)。

7.1 術(shù)中治療：臨床上在冠狀動(dòng)脈造影過程中發(fā)現(xiàn)并確診為CSF的患者，經(jīng)常術(shù)中即刻給予硝酸甘油或硝普鈉100 μg，再?gòu)?fù)查冠狀動(dòng)脈造影，觀察慢血流有無改善。也有相關(guān)研究顯示術(shù)中尼克地爾等藥物可改善慢血流，Sadamatsu等[21]用冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射尼可地爾治療CSF患者觀察即刻效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥前后TIMI血流比較差異顯著，慢血流得到改善，且療效優(yōu)于硝酸異山梨酯。吳文靜等[22]選取CSF患者56例，隨機(jī)化分組分為三磷酸腺苷組（31例）、硝酸甘油組（25例）和雙藥組。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于CSF患者而言，單藥組硝酸甘油優(yōu)于三磷酸腺苷，雙藥組優(yōu)于單藥組。

7.2 術(shù)后治療：CSF患者的口服治療以往多集中抗血小板聚集、改善內(nèi)皮功能及擴(kuò)張血管方案，主要的藥物有雙嘧達(dá)莫、阿司匹林、他汀類、硝酸酯類、美托洛爾及曲美他嗪等，這些藥物對(duì)CSF有一定治療作用，也有部分研究認(rèn)為鈣拮抗劑米貝拉地爾可改善CSF，但因其有明顯副作用，上市1年后便退市。近年來藥物治療方面的新研究有：（1）替米沙坦：近期Jin 等[23]連續(xù)入組96例[49例男性，47例女性，平均年齡（53±10）歲]經(jīng)血管造影證實(shí)為CSF的患者，所有患者隨機(jī)分為兩組 ：對(duì)照組（48例）和替米沙坦組（48例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替米沙坦可改善CSF患者的血管內(nèi)皮功能障礙，從而改善慢血流。（2）硝酸異山梨酯：Mansour等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)非隨機(jī)化的介入性試驗(yàn)入組32例CSF患者，觀察了舌下含服硝酸異山梨酯對(duì)CSF的即刻效果，經(jīng)比較血管造影發(fā)現(xiàn)含服硝酸異山梨酯后TFC顯著降低， 95%CI平均差異為35.2%（P＜0.05），從而表明硝酸異山梨酯給藥后TFC顯著降低，這與顯著的血管造影和臨床改善相關(guān)，而沒有顯著的血液動(dòng)力學(xué)變化。（3）奈必洛爾：Canpolat等[25]對(duì)29例CSF患者服用奈必洛爾3個(gè)月后隨訪，其LV功能、運(yùn)動(dòng)能力及心絞痛癥狀均得到明顯改善。

綜合以上研究，隨著冠狀動(dòng)脈造影的日益普及，臨床中CSF的檢出率也逐漸增多。國(guó)內(nèi)學(xué)者近年來也在CSF方面做了諸多研究，在其發(fā)病因素、病理機(jī)制、檢查及治療方面雖有很多新的觀點(diǎn)，可能對(duì)于CSF日后的研究有些許幫助，但CSF的確切病理機(jī)制及防治仍未明確，如何降低CSF帶來心血管危害仍有很大研究?jī)r(jià)值。