頸動脈血管重建與冠狀動脈旁路移植術(shù)同期進行的可行性和有效性Meta分析

王園園，耿雪，呼海娟，柳磊，李召彬，張朝霞

冠心病與頸動脈狹窄屬于同源性疾病，嚴重程度有相關(guān)性[1]。據(jù)統(tǒng)計，需要血管重建的冠心病患者中12%合并頸動脈狹窄；需要行頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）的頸動脈狹窄患者中合并冠心病者高達28%[2]。研究表明，對于那些患有嚴重顱外段頸動脈狹窄的患者，無論有無臨床癥狀，CEA和頸動脈支架置入術(shù)（CAS）的治療效果都明顯優(yōu)于內(nèi)科治療[3-4]。動脈粥樣硬化導(dǎo)致的血管病變是一種嚴重的全球性的危害健康的疾病，早期診斷和有效的治療是預(yù)防不良事件發(fā)生的關(guān)鍵[5]。冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）同期行頸動脈血管重建是否會增加術(shù)后早期腦卒中及心血管事件的風險，學(xué)術(shù)界尚無定論。本文回顧并收集相關(guān)文獻數(shù)據(jù)，Meta分析同期手術(shù)和分階段手術(shù)及單純CABG術(shù)后早期（術(shù)后30 d）腦卒中、死亡和心肌梗死的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究對象為冠狀動脈造影明確符合行CABG適應(yīng)證，且經(jīng)多普勒超聲或頸動脈造影檢查明確存在單側(cè)或者雙側(cè)頸動脈狹窄的患者。試驗均為以回顧性研究為主的隨機對照試驗。試驗組為同期行CABG+CEA/CAS患者，對照組為分階段行CABG+CEA/CAS患者或單純行CABG患者（冠心病合并無癥狀的單側(cè)頸動脈狹窄患者一般單純行CABG）。試驗組與對照組患者的基本情況相匹配。目的為對比早期（術(shù)后30 d）腦卒中、死亡、心肌梗死等終點事件發(fā)生率。

1.2 檢索策略

以“冠狀動脈旁路移植術(shù)、頸動脈狹窄、頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、頸動脈支架置入術(shù)、carotid endarterectomy coroary bypass grafting、carotid artery stenting、carotid artery stenosis”為檢索關(guān)鍵詞，檢索從1990年1月至2018年4月的相關(guān)資料，包括檢索MEDLINE、EMBASE數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、Corchrane圖書館及二次資源，語種不限。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

2名獨立的評價員選擇試驗，獨立錄入試驗相關(guān)數(shù)據(jù)。主要內(nèi)容包括：（1）一般資料：納入研究的標題、第一作者、期刊名稱、發(fā)表出版時間、語言、樣本量等；（2）研究特征：觀察對象、研究方法、干預(yù)措施及質(zhì)量控制；（3）結(jié)果指示：對比同期手術(shù)和分階段手術(shù)早期（術(shù)后30 d）腦卒中和心血管終點事件發(fā)生率。若不一致時，通過評價員間相互討論解決，如仍有不同意見則咨詢第3位評價人。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評估按照國際標準[6]進行，包括隨機分配的方法、隨機方案的隱藏、盲法以及報告退出病例等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供RevMan 5.0軟件進行所有統(tǒng)計分析。計數(shù)資料，使用比值比（OR）為結(jié)果分析的統(tǒng)計量。重視各研究對象間可能存在的異質(zhì)性，異質(zhì)性檢驗水準0.05，若存在異質(zhì)性則進行異質(zhì)性分析，若各研究的結(jié)果是同質(zhì)性的，則采用固定效應(yīng)模型合并分析；若各研究結(jié)果不同質(zhì)，則采用隨機效應(yīng)模型，并進行敏感性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入資料的特點

檢索出文獻756篇，經(jīng)閱讀題目和摘要，排除重復(fù)及不符合納入標準的文獻710篇，可能符合標準的文獻有46篇；進一步閱讀全文，剔除不符合納入標準的文獻，最終納入25篇文獻[7-31]，共117 669例患者。其中同期行CABG+CEA/CAS的患者60 905例；分階段手術(shù)的患者15 927例，單純行CABG的患者40 837例。各納入文獻的基本資料見表1。

2.2 各研究方法學(xué)的質(zhì)量評價結(jié)果

納入的25項臨床試驗均采用隨機對照的方法，未采用盲法。納入的試驗均將兩組的基線情況進行了對比，結(jié)果兩組的基線情況匹配。所有試驗均采用意向性分析原則。

表1 25篇納入文獻的基本資料（例）

2.3 Meta分析結(jié)果（圖 1～6）

對 比CABG+CEA/CAS分 階 段 手 術(shù)，CABG+CEA/CAS同期手術(shù)后腦卒中發(fā)生率顯著 增 加（OR=1.52，95%CI：1.30～1.79，I2=28%，P＜0.00001），死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.13，95%CI：0.73～1.76，I2=0%，P=0.59）， 心 肌 梗 死 發(fā)生 率 降 低（OR=0.12，95%CI：0.06～0.26]，I2=32%，P＜0.00001）。

對比單純行CABG，CABG+CEA/CAS同期手術(shù)后腦卒中發(fā)生率（OR=1.51，95%CI：0.77～2.96，I2=0%，P=0.23）和心肌梗死發(fā)生率（OR=0.73，95%CI：0.40～1.33，I2=9%，P=0.3）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但死亡率顯著增加（OR=3.23，95%CI：1.44～7.24，I2=0%，P=0.005）。

2.4 敏感度分析

通過固定效應(yīng)模型分析和隨機效應(yīng)模型分析比較的方法進行敏感度分析，固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型的結(jié)果相近似，表明本研究Meta分析的結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。在進行風險評估時，對于權(quán)重大的研究予以剔除。

2.5 按照頸動脈血管重建方式不同進一步Meta分析結(jié)果

對比CEA+CABG分階段手術(shù)，CEA+CABG同期手術(shù)后腦卒中發(fā)生率顯著增加（OR=1.51，95%CI：1.25～1.81，I2=18%，P＜0.0001），心肌梗死發(fā)生率降低（OR=0.13，95%CI：0.05～0.37，I2=32%，P=0.0001），死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.26，95%CI：0.72～2.19，I2=9%，P=0.41），與大數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果一致。

對比CAS+CABG分階段手術(shù)，CAS+CABG同期手術(shù)腦卒中風險增加（OR=1.62，95%CI：1.10～2.40，I2=0%，P=0.01）， 死 亡 風 險 無 差 異（OR=0.89，95%CI：0.46～1.73，I2=0%，P=0.74），與大數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果一致。

圖1 CABG+CEA/CAS同期手術(shù)與分階段手術(shù)后早期腦卒中發(fā)生率分析結(jié)果

圖2 CABG+CEA/CAS同期手術(shù)與分階段手術(shù)后早期死亡率分析結(jié)果

圖4 CABG+CEA/CAS同期手術(shù)與單純CABG后早期腦卒中發(fā)生率分析結(jié)果

圖5 CABG+CEA/CAS同期手術(shù)與單純CABG后早期心肌梗死發(fā)生率分析結(jié)果

圖6 CABG+CEA/CAS同期手術(shù)與單純CABG后早期死亡發(fā)生率分析結(jié)果

3 討論

動脈粥樣硬化作為一種全身性疾病，已成為心腦血管疾病的首要病因，既可以發(fā)生在冠狀動脈導(dǎo)致急慢性心肌缺血，又可以發(fā)生在頸動脈引起腦卒中。顱內(nèi)動脈粥樣硬化是預(yù)測CABG后腦卒中的獨立預(yù)測因子，預(yù)防圍術(shù)期腦卒中是減少術(shù)后致殘、致死的關(guān)鍵[32]。

冠心病可行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）和（或）CABG；頸動脈狹窄可行CEA/CAS；兩病共存時，就會出現(xiàn)血管重建術(shù)同期或分階段性的治療組合，對其中任一疾病進行治療時，有可能引發(fā)另一疾病的并發(fā)癥，常見的并發(fā)癥包括腦卒中、死亡、心肌梗死，特別是腦卒中的致殘、致死率極高，后果嚴重。臨床對合并頸動脈狹窄患者行CABG常見處理有同期或分階段行頸動脈血管重建，對于無癥狀的單側(cè)頸動脈狹窄可單純行CABG，這就要求臨床醫(yī)生需要在明了不同術(shù)式特點的基礎(chǔ)上選擇合理治療方案，達到血管重建的同時，將并發(fā)癥發(fā)生率降到最低。

頸動脈狹窄會增加CABG圍術(shù)期腦卒中風險[32]，術(shù)前頸動脈超聲篩查有助于降低圍術(shù)期腦卒中相關(guān)死亡率[33]。本研究結(jié)果提示同期手術(shù)降低了心肌梗死的早期發(fā)生率，卻增加了腦卒中風險；分階段手術(shù)指頸動脈狹窄處理后再行CABG，可減少腦卒中發(fā)生；兩者早期死亡率并無明顯差異。這一研究結(jié)果與以往部分研究認為同期手術(shù)較分階段手術(shù)不增加腦卒中風險且減少住院費用結(jié)局不同。

CEA和CAS都是經(jīng)典的頸動脈狹窄治療手段，盡管研究認為合并冠心病患者行CEA增加了心肌梗死的風險，但在接受CEA的患者中，術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生腦卒中、死亡或心肌梗死的風險要比接受CAS的患者小[3]。以此理論為基礎(chǔ)則，對于那些適合CABG的患者來說，CEA仍然是優(yōu)先選擇，其治療的連續(xù)性較好。分析可能的原因，CEA+CABG同期手術(shù)與分期手術(shù)比較可一次性完成手術(shù)操作，減少了二次麻醉的風險，同時降低費用，且沒有了二次麻醉手術(shù)間隔期內(nèi)發(fā)生心腦血管事件的問題，手術(shù)完全順利的情況下也能顯著縮短住院時間，達到各方面降低醫(yī)療費用的效果。然而，同期手術(shù)操作時間會大大延長，手術(shù)操作復(fù)雜，對麻醉質(zhì)量要求更高，且麻醉時間同樣延長，患者要同時經(jīng)受得起兩個手術(shù)過程及可能發(fā)生的并發(fā)癥，對高齡體弱或基礎(chǔ)病變多的患者可能打擊更大。分階段手術(shù)中，先行CABG會顯著增加腦卒中風險，專家共識[1，34]認為，即使是先行CEA后行CABG ，多適合于左心室射血分數(shù)良好且冠狀動脈病變穩(wěn)定的患者，CEA最好在局部麻醉下進行，以盡量減少CEA誘發(fā)心臟事件的可能性。CEA后等待CABG 的間期也不宜過長，否則有增加心肌梗死及心原性猝死的可能性，這將抵消提前CEA的臨床獲益。早在2000年發(fā)表的回顧性薈萃分析結(jié)果就顯示，擬行CABG患者提前行CEA與同期行CEA及不行CEA相比，可顯著降低腦卒中發(fā)生率，但死亡率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，腦卒中和死亡的復(fù)合終點三組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[35]，這一薈萃分析結(jié)果與本研究結(jié)果具有一致性。之后Naylor等[36]系統(tǒng)回顧了1972年至2002 年發(fā)表的97篇文獻，共8 972 例患者，薈萃分析了術(shù)后早期（術(shù)后30 d）的臨床結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同期CEA+CABG 組和分階段手術(shù)組（提前CEA 組）總的早期死亡、腦卒中和心肌梗死終點差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些結(jié)果同樣也認為同期手術(shù)是可行的，但與分階段手術(shù)相比并不能進一步降低腦卒中發(fā)生率，一定程度上并不優(yōu)于分階段手術(shù)。

隨著雜交技術(shù)的出現(xiàn)，CAS聯(lián)合CABG被認為是一種可行的治療。2017年美國的一項跨度9年的大規(guī)模研究納入了22 501例頸動脈血管重建聯(lián)合CABG 的患者，其中15 402例（68.4%） 接受了同期CEA+CABG，6 297例（28.0%） 接受了分階段的CEA+CABG，802例（3.6%） 進行了分階段的CAS+CABG。最終，分階段的CAS+CABG患者死亡率較另外兩組顯著降低，腦卒中風險略高[32]。盡管如此，仍然有研究者認為分階段CAS+CABG的抗血小板治療連續(xù)性差，需要考慮CABG前停用抗血小板藥物3～7 d，增加了腦卒中風險；目前也有不停用阿司匹林進行CABG，出血風險會顯著增加；同期手術(shù)就避免了兩次手術(shù)間隔期間的抗血小板藥物矛盾治療這一缺陷，但同樣增加了手術(shù)的操作時間和復(fù)雜程度[37]。國人的一項研究發(fā)現(xiàn)，停用阿司匹林后行單純的體外循環(huán)下CABG，通過提高體外循環(huán)灌注流量，可以明顯改善病變較重一側(cè)腦血流平均血流速率，從而可能預(yù)防術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生[38]。我國一項關(guān)于雜交技術(shù)治療冠心病合并嚴重頸動脈狹窄的臨床療效及安全性研究中，入選同期或分期實施CAS和CABG的患者274例，依據(jù)手術(shù)方式分為同期手術(shù)組（n=35）和分期手術(shù)組（n=239），結(jié)果顯示，與同期手術(shù)組相比，分期手術(shù)組患者的搭橋血管數(shù)量、頸動脈支架置入枚數(shù)以及腎動脈支架置入枚數(shù)顯著增加，而呼吸機輔助時間顯著減少，隨訪期間僅1例患者發(fā)生腦卒中而死亡，兩組患者圍術(shù)期不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[39]。本研究中關(guān)于CAS+CABG的同期和分階段手術(shù)分析結(jié)果同樣認為兩者之間死亡率無差異，而分階段手術(shù)的腦卒中發(fā)生率略低。雜交技術(shù)作為新的技術(shù)，具有創(chuàng)傷小、操作簡便等優(yōu)點，新型支架的誕生、合理的抗血小板治療和有效的手術(shù)止血能促進該技術(shù)的進一步發(fā)展和廣泛應(yīng)用。

薈萃分析中同期手術(shù)與單純的CABG相比較，結(jié)果與以往的研究一致，無癥狀性頸動脈狹窄患者行單純的CABG并不增加圍術(shù)期腦卒中風險[40-41]。選擇單純CABG的患者，往往不伴有腦缺血癥狀，僅僅單側(cè)頸動脈狹窄或雙側(cè)狹窄程度較輕，對心臟手術(shù)過程中的低血壓過程耐受程度較好。而同期手術(shù)患者往往頸動脈狹窄程度重，伴有或不伴有腦缺血癥狀，具有CEA或CAS的適應(yīng)證，手術(shù)時間更長，操作更加復(fù)雜，早期心腦血管事件發(fā)生率較單純CABG更高。

綜上所述，目前同期手術(shù)治療是可行的，但在早期腦卒中發(fā)生率上并未發(fā)現(xiàn)降低趨勢，有待更細致的亞組分析結(jié)果。本研究作為薈萃分析，未對年齡、性別、頸動脈狹窄程度及心功能等影響觀察結(jié)果的危險因素進行調(diào)整，不能體現(xiàn)治療的個體化效果，隨著術(shù)前嚴格的篩查、手術(shù)技術(shù)的進步，同期手術(shù)的安全性和有效性有待進一步研究證實。