卵圓孔未閉介入封堵治療相關(guān)新進(jìn)展

史雪莉綜述，李世軍審校

卵圓孔是房間隔中部的裂隙，胎兒期為了維持全身的血液循環(huán)，卵圓孔持續(xù)開放，出生后卵圓孔多數(shù)人可自然關(guān)閉，3歲以上卵圓孔仍未關(guān)閉者稱卵圓孔未閉（PFO）。PFO是成年人中最為常見的先天性心臟病之一，正常人群中約25%存在PFO[1]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在不明原因卒中（CS）的年輕患者中約50%經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）發(fā)現(xiàn)PFO，臨床上通常將這種卒中歸咎于PFO[2]。Messé等[3]報(bào)道了160例年齡小于55歲的卒中患者，其中PFO檢出率為54%。PFO的大小及是否合并房間隔膨出瘤（ASA）與反常栓塞關(guān)系密切，反常栓塞是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。同時(shí)，偏頭痛患者中PFO發(fā)生率為30%～40%，有先兆偏頭痛更高達(dá)48%～70%，皆高于正常人群發(fā)生率，PFO閉合后偏頭痛癥狀緩解[5]。這些數(shù)據(jù)表明PFO在偏頭痛發(fā)生中起重要作用[6-8]。1992年，Bridges 等[9]首次報(bào)道了應(yīng)用Rashkind封堵器進(jìn)行PFO介入封堵治療，引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。為了評(píng)估介入封堵卵圓孔治療卒中及偏頭痛是否有效，國(guó)際上開展了多個(gè)大規(guī)模臨床研究。本文綜述介入封堵PFO治療卒中和偏頭痛的相關(guān)臨床試驗(yàn)及進(jìn)展。

1 卵圓孔未閉合并卒中介入封堵治療的臨床試驗(yàn)

關(guān)于卒中合并PFO患者介入封堵PFO進(jìn)行了多個(gè)大型臨床研究。早前的CLOSUREⅠ研究[10]、PC研究[11]兩項(xiàng)大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果并未顯示出介入封堵的優(yōu)勢(shì)，但最新發(fā)表的RESPECT研究[12-13]及CLOSE研究[14]、REDUCE研究[15]的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果均顯示，對(duì)于合并PFO的卒中患者，介入封堵PFO在預(yù)防再次卒中事件的發(fā)生優(yōu)于單純藥物治。

1.1 CLOSUREⅠ研究

Furlan等[10]進(jìn)行的CLOSUREⅠ研究是一個(gè)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，比較卒中合并PFO患者行介入封堵PFO治療與單純藥物治療預(yù)防再發(fā)卒中的效果。受試者年齡介于18～60歲之間，曾經(jīng)有過卒中病史或短暫腦缺血發(fā)作（TIA）病史。主要終點(diǎn)事件在隨訪的兩年中出現(xiàn)再發(fā)卒中或TIA發(fā)作。試驗(yàn)納入了909名受試者，隨機(jī)分為介入封堵組447例患者，給予STARFlex封堵器聯(lián)合抗血小板治療；藥物治療組462例患者給予抗凝或抗血小板治療。連續(xù)隨訪2年，再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)在兩組間無差異（P=0.79）；發(fā)生TIA的風(fēng)險(xiǎn)在兩組間無差異（P=0.44）。研究結(jié)果表明，在卒中或TIA合并PFO患者中，介入封堵PFO相較于單純藥物治療在預(yù)防再次卒中事件或TIA的發(fā)生并未顯示出優(yōu)勢(shì)。但是該研究使用的STARFlex封堵器本身并發(fā)癥多、殘余分流多，該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果存在較大爭(zhēng)議。

1.2 PC研究

Meier等[11]進(jìn)行的PC研究是一個(gè)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究。試驗(yàn)納入了60歲以下的PFO合并卒中或TIA或外周的血栓栓塞事件的414例患者，隨機(jī)分配接受 Amplatzer PFO封堵器介入封堵組204例，接受抗血栓藥物治療組210例。主要終點(diǎn)事件是全因死亡率或非致死性卒中、TIA或外周血栓栓塞。介入封堵組平均隨訪4.1年，藥物治療組隨訪4.0年。在意向治療人群（ITT）中，主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.34）；兩組間發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)（P=0.14）及發(fā)生TIA的風(fēng)險(xiǎn)（P=0.56）無差異。所有患者無外周血栓栓塞事件發(fā)生。研究結(jié)果顯示，介入封堵治療相較于藥物治療并沒有使PFO合并卒中患者卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低。

1.3 RESPECT研究

Carroll等[12]進(jìn)行的RESPECT研究是評(píng)估合并卒中的PFO患者，進(jìn)行PFO封堵在預(yù)防再次缺血性卒中事件是否優(yōu)于藥物治療。該試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性的，多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。試驗(yàn)納入了980例年齡介于18～60歲之間近期發(fā)生卒中且TEE證實(shí)存在PFO的患者。隨機(jī)分配到介入封堵組499例，介入封堵PFO后給予抗血小板治療；藥物治療組481例，給予抗血小板治療方案（74.8%），抗凝治療方案（25.2%）。主要終點(diǎn)事件為復(fù)發(fā)的非致死性卒中、致命性缺血性卒中、隨機(jī)化分組后早期死亡。平均隨訪（2.6±2.0）年。由于藥物治療組的退出率較高，在ITT中，兩組間復(fù)發(fā)卒中事件無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.08）；符合方案集分析的944例患者中，介入封堵組復(fù)發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)相較于藥物治療組降低（P=0.03）；958例接收治療群體中卒中事件的發(fā)生率較藥物治療組降低（P=0.007）。RESPECT研究[13]隨訪5.9年數(shù)據(jù)顯示，在ITT中，介入封堵組復(fù)發(fā)性卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)較藥物治療組降低（P=0.046）；不明原因的復(fù)發(fā)缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（P=0.007）；最終研究結(jié)果顯示，在卒中合并PFO人群中，PFO介入封堵顯著降低復(fù)發(fā)性缺血性卒中事件的發(fā)生率。

1.4 CLOSE研究

Mas等[14]進(jìn)行的CLOSE研究是一個(gè)多中心，開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照研究。該試驗(yàn)主要評(píng)估卒中合并PFO同時(shí)伴房間隔膨出瘤或大量右向左分流患者，進(jìn)行PFO封堵預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中是否優(yōu)于藥物治療。研究納入了663例16～60歲近期發(fā)生缺血性卒中合并PFO同時(shí)伴房間隔膨出瘤或大量右向左分流的患者，隨機(jī)分為介入封堵PFO組238例，單純抗血小板組235例（隨機(jī)化分組1和2）；抗凝治療組187例，單純抗血小板組174例（隨機(jī)化分組1和3）。介入封堵組在PFO閉合后給予抗血小板治療；抗凝治療組給予維生素K拮抗劑，監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)標(biāo)，或給予新型口服抗凝藥治療；單純抗血小板組給予阿斯匹林、氯吡格雷或阿斯匹林聯(lián)合緩釋雙嘧達(dá)莫治療。主要終點(diǎn)事件是缺血性卒中的發(fā)生。平均隨訪（5.3±2.0）年。使用隨機(jī)化組1和2的組合數(shù)據(jù)進(jìn)行PFO介入封堵治療與單純抗血小板治療的比較，結(jié)果顯示在ITT中，介入封堵組較抗血小板組卒中事件發(fā)生率顯著降低（P＜0.001）；符合方案集分析中，介入封堵組主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率較抗血小板組顯著降低（P＜0.001）。但介入封堵組心房顫動(dòng)和（或）心房撲動(dòng)的發(fā)生率較抗血小板組升高（P=0.02）。該試驗(yàn)中抗凝治療和抗血小板治療的比較尚不充分。最終研究結(jié)果表明，在近期發(fā)生卒中的PFO合并房間隔膨出瘤或大量右向左分流患者中，PFO介入封堵治療能夠顯著降低患者卒中復(fù)發(fā)率。

1.5 REDUCE研究

S?ndergaard等[15]進(jìn)行的REDUCE研究主要用于評(píng)估卒中合并PFO患者進(jìn)行PFO介入封堵在預(yù)防復(fù)發(fā)的缺血性卒中事件或新發(fā)腦梗死是否優(yōu)于藥物治療。該試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照研究。試驗(yàn)納入了664例年齡介于18～59歲之間近期發(fā)生缺血性卒中合并PFO的患者。隨機(jī)分配到PFO介入封堵組441例，介入封堵PFO后給予抗血小板治療；單純藥物治療組223例，給予阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫抗血小板治療。臨床主要終點(diǎn)是影像學(xué)證實(shí)的缺血性卒中和新發(fā)腦梗死。在平均3.2年的隨訪中，介入封堵組缺血性卒中事件發(fā)生率較藥物治療組顯著降低（1.4% vs 5.4%，P=0.002）；介入封堵組新發(fā)腦梗死的發(fā)生率低于藥物治療組（5.7% vs 11.3%，P=0.04）；介入封堵組復(fù)發(fā)的缺血性卒中事件發(fā)生率較藥物治療組顯著降低（1.3% vs 6.8%，P=0.005）；研究結(jié)果顯示，在近期發(fā)生卒中合并PFO患者中，PFO介入封堵治療較單純抗血小板治療能顯著降低復(fù)發(fā)的缺血性卒中事件及新發(fā)腦梗死的發(fā)生率。

綜上，PFO介入封堵治療在預(yù)防再次卒中事件上優(yōu)于單純藥物治療。

2 卵圓孔未閉合并偏頭痛介入封堵治療的臨床試驗(yàn)

PFO介入封堵治療偏頭痛相關(guān)的大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)有：MIST試驗(yàn)[16]、PRIMA研究[17]、PREMIUM研究[18-19]，這三項(xiàng)臨床研究雖然在主要終點(diǎn)事件（偏頭痛終止）結(jié)果是陰性的，但PRIMA研究、PREMIUM研究次要終點(diǎn)證實(shí)了PFO介入封堵的優(yōu)勢(shì)，提示PFO介入封堵可以改善患者的偏頭痛癥狀。

2.1 MIST研究

Dowson 等[16]進(jìn)行的MIST研究是一項(xiàng)前瞻性，多中心、隨機(jī)、雙盲、假手術(shù)對(duì)照臨床試驗(yàn)。以評(píng)估PFO合并有先兆的偏頭痛患者經(jīng)STARFlex封堵器封閉PFO后患者偏頭痛是否停止或有效改善。試驗(yàn)納入了曾經(jīng)在頭痛中心診療過的18～60歲每月偏頭痛天數(shù)大于5天，但至少有7天偏頭痛不發(fā)作，經(jīng)至少兩聯(lián)以上預(yù)防性藥物無效或者不耐受的432例偏頭痛合并PFO患者。最終持續(xù)隨訪147例（介入封堵組74例，假手術(shù)組73例）。平均隨訪6個(gè)月，主要終點(diǎn)事件是偏頭痛停止。在ITT中，兩組間主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.51）。但是在符合方案集分析中，介入封堵組總的偏頭痛天數(shù)較假手術(shù)組減少（P=0.027）。

2.2 PRIMA 研究

Mattle 等[17]進(jìn)行的PRIMA研究是一個(gè)多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照研究。以評(píng)估介入封堵PFO對(duì)藥物難治性偏頭痛的療效。試驗(yàn)納入在3個(gè)月基線期經(jīng)歷了至少3次偏頭痛發(fā)作，或每月偏頭痛天數(shù)在5～15天之內(nèi)，兩聯(lián)預(yù)防性藥物無效的偏頭痛合并PFO患者，最終入選了20個(gè)中心的107例患者，隨機(jī)分配到介入封堵組53例，醫(yī)療管理組54例。持續(xù)隨訪83例（介入封堵組40例，醫(yī)療管理組43例），主要終點(diǎn)事件是9～12個(gè)月后偏頭痛天數(shù)的減少。平均隨訪12個(gè)月，兩組間每月偏頭痛天數(shù)的減少無顯著差異（P=0.17）；但次要終點(diǎn)顯示：對(duì)于有先兆的偏頭痛患者，介入封堵組較醫(yī)療管理組每月偏頭痛天數(shù)減少（P=0.0141）；介入封堵組偏頭痛發(fā)作頻率較醫(yī)療管理組降低（P=0.0003）；且10%的患者在PFO完全閉合后偏頭痛停止發(fā)作（P=0.004）。研究表明有先兆的偏頭痛合并PFO患者，介入封堵PFO能夠顯著減少偏頭痛總天數(shù)及偏頭痛發(fā)作頻率。

2.3 PREMIUM研究

PREMIUM研究[18-19]是一個(gè)雙盲、假手術(shù)對(duì)照研究。試驗(yàn)納入了230例有先兆或沒有先兆的頑固性偏頭痛患者，每月頭痛天數(shù)大于6天，少于15天，3種預(yù)防性藥物治療無效，且經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡試驗(yàn)證實(shí)存在心房間右向左分流，心導(dǎo)管檢查確認(rèn)存在PFO。隨機(jī)分為Amplatzer封堵器組123例和假手術(shù)組107例。主要終點(diǎn)事件為隨機(jī)分組后10～12個(gè)月每月的偏頭痛天數(shù)減少50%作為治療有效；次要終點(diǎn)事件包括平均偏頭痛天數(shù)的減少，MIDAS評(píng)分的改變，急性偏頭痛發(fā)作的減少，BECK抑郁評(píng)分的改善。主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率在兩組間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.3）。次要終點(diǎn)顯示，PFO介入封堵組每月偏頭痛天數(shù)較假手術(shù)組減少（P=0.03）；子實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析顯示對(duì)于有先兆的偏頭痛，兩組間主要終點(diǎn)事件發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.015）；介入封堵組偏頭痛癥狀完全緩解率高于假手術(shù)組（P=0.02）。對(duì)于有先兆的偏頭痛，介入封堵PFO在減少每月偏頭痛天數(shù)和發(fā)作頻率均優(yōu)于假手術(shù)組。

綜上，藥物難治性有先兆的偏頭痛的PFO患者，行PFO介入封堵，可改善偏頭痛癥狀，部分患者偏頭痛癥狀可完全消失。

3 卵圓孔未閉的介入封堵治療的現(xiàn)狀

目前，有多種PFO封堵器應(yīng)用臨床，Amplatzer PFO封堵器是目前常用的封堵，2016年由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。我國(guó)也僅批準(zhǔn)Amplatzer PFO封堵器或國(guó)產(chǎn)類似封堵器用于臨床。PFO介入封堵的指征尚有爭(zhēng)議，我國(guó)專家共識(shí)[20-21]建議有如下適應(yīng)證時(shí)應(yīng)積極介入封堵治療：（1）卒中和（或）TIA合并PFO，有中～大量右向左分流；或使用抗血小板或抗凝藥物仍復(fù)發(fā)；或有明確深靜脈血栓；（2）頑固性或慢性偏頭痛合并PFO，有中～大量右向左分流；（3）高危PFO：PFO合并房間隔膨出瘤或間隔活動(dòng)度過大、大的PFO（PFO≥4.0 mm）、PFO合并靜息右向左分流。近年來，國(guó)產(chǎn)封堵器逐漸應(yīng)用于臨床，且安全性和有效性與Amplatzer PFO封堵器相似。劉文娟等[22]對(duì)246例PFO患者行介入封堵PFO治療，根據(jù)未閉卵圓孔的解剖學(xué)特點(diǎn)及患者意愿，選用國(guó)產(chǎn)Cardi-O-fix PFO封堵器（COF組，180例）或美國(guó)Amplatzer PFO封堵器（Amp 組，66例）行PFO介入封堵術(shù)。比較不同封堵器的安全性和有效性。術(shù)后隨訪12個(gè)月，研究結(jié)果表明國(guó)產(chǎn)Cardi-O-fix PFO封堵器與美國(guó)Amplatzer PFO封堵器治療PFO的安全性和有效性相似。

我中心報(bào)道了 24例PFO患者（其中包括偏頭痛 15 例，不明原因卒中 9 例，偏頭痛合并卒中3 例）進(jìn)行介入封堵PFO并進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)介入封堵治療PFO可預(yù)防卒中再發(fā)及改善偏頭痛癥狀[23]。王廣義等[24]進(jìn)行的相關(guān)研究也顯示封堵PFO或PFO合并房間隔膨出瘤對(duì)減少其引起的腦血管事件有益。黃浩佳等[25]的研究結(jié)果也證實(shí)PFO合并卒中、TIA的患者能從經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)中獲益，手術(shù)成功率高，并發(fā)癥少，近中期隨訪效果好。

4 展望

不明原因卒中占缺血性卒中的40%，合并PFO的卒中占了相對(duì)比較大的比例。2017年9月新英格蘭雜志最新發(fā)表的RESPECT研究[13]、CLOSE研究[14]及REDUCE研究[15]長(zhǎng)期隨訪結(jié)果證實(shí)了PFO介入封堵的優(yōu)勢(shì)。PRIMA研究[17]、PREMIUM研究[18-19]中PFO合并有先兆的偏頭痛亞組患者進(jìn)行分析，介入封堵PFO減少了有先兆的偏頭痛患者每月頭痛的天數(shù)及發(fā)作頻率。由于偏頭痛為高度致殘的疾病，介入封堵不失為一項(xiàng)很好的治療策略。

綜上所述，經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)安全可靠，對(duì)于符合適應(yīng)證患者，可減少卒中、TIA 的再發(fā)率，緩解偏頭痛癥狀。目前國(guó)內(nèi)完成的相關(guān)研究病例取得較好的效果，需要長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。