甲狀腺功能減退癥與心肌肥厚的研究進展

祁雨綜述，唐熠達審校

甲狀腺激素是促進機體生長發(fā)育，調(diào)節(jié)三大物質(zhì)代謝的重要激素，同時也直接影響心血管系統(tǒng)，包括增強心肌收縮力，改善心肌舒張功能，擴張外周血管，增加靜脈壓力，使回心血量增加。甲狀腺功能減退癥（甲減），是由各種原因?qū)е碌牡图谞钕偌に匮Y或甲狀腺激素抵抗而引起的全身性低代謝綜合征，其病理特征是粘多糖在組織和皮膚堆積，表現(xiàn)為粘液性水腫。國外報告的臨床甲減患病率為0.8%～1.0%，發(fā)病率為3.5/1 000；我國學(xué)者報告的臨床甲減患病率是1.0%，發(fā)病率為2.9/1 000[1]。甲減對心血管系統(tǒng)可產(chǎn)生多方面的影響。慢性甲減可導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)減少以及血流受損、心肌細胞損失，引起心力衰竭。此外，甲減還可引起高血壓、竇性心動過緩、QT間期延長、心包積液以及心肌病。

心肌病是甲減不常見的一種表現(xiàn)，可以表現(xiàn)為心肌擴張，也可表現(xiàn)為不對稱性室間隔肥厚。目前，在臨床工作中常會忽視甲減與心肌肥厚共存的情況，而這些患者的預(yù)后情況尚不清楚?，F(xiàn)就此簡要介紹甲減引起心肌肥厚的最新研究進展。

1 甲狀腺功能減退癥與致心肌肥厚

甲狀腺功能減退性心臟病的定義曾經(jīng)飽受爭議。盡管很早就有人證實甲減患者可出現(xiàn)血流動力學(xué)異常，但心臟結(jié)構(gòu)異常并未被證實。Santos等[2]在1980年首次描述了甲減患者中出現(xiàn)的病理性不對稱性室間隔肥厚（ASH）。在這項研究中，Santos等共入選了19例甲減患者，17例超聲心動圖表現(xiàn)與特發(fā)性肥厚性主動脈瓣下狹窄相似，經(jīng)過左旋甲狀腺素替代治療后，這種心肌改變被逆轉(zhuǎn)。Santos等指出，長期甲減會引起一種可以逆轉(zhuǎn)的心肌病，這種心肌病以ASH為特征，伴或不伴有肥厚梗阻性心肌病的其他超聲特征。1983年Farooki等[3]報道2例甲減患兒出現(xiàn)不伴有流出道梗阻的ASH（共入選11例甲減患兒），左旋甲狀腺素治療后ASH得到逆轉(zhuǎn)。

隨后有研究者使用M型超聲研究了20例左旋甲狀腺素治療的甲減患者心臟結(jié)構(gòu)的變化，同時使用二維超聲心動圖來進一步證實[4]。這些患者室間隔（IVS）增厚，室間隔與左心室后壁（LVPW）厚度比（IVS/LVPW）增加；右心室壁（RVW）增厚，IVS和RVW節(jié)段性室壁運動幅度下降，同時左心室功能也有降低。這些改變在甲減6個月內(nèi)出現(xiàn)，與促甲狀腺激素（TSH）水平不相關(guān)。經(jīng)過左旋甲狀腺素治療后上述心肌改變可以逆轉(zhuǎn)。

此后，越來越多的研究者開始關(guān)注甲減與心肌肥厚的關(guān)系。研究者們發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減患者也可出現(xiàn)ASH[5]，并且有學(xué)者認為TSH是引起心肌肥厚的直接生物效應(yīng)者[6]。甲減合并ASH患者心肌顯微鏡下表現(xiàn)為細胞間和細胞內(nèi)粘液水腫物質(zhì)的沉積。這些物質(zhì)的沉積導(dǎo)致了上述心肌改變，同時也解釋了心電圖的異常表現(xiàn)[7]。

Altman等[8]報道的研究中，1例11個月患兒入院后出現(xiàn)心臟驟停而死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)患兒心臟重量增加，IVS不對稱性增厚（10 mm），而左心室室壁呈漸進式增厚；IVS凸入左心室流出道，左心室室腔變小、扭曲；右心室室壁僅2 mm厚，IVS凸入右心室流出道。鏡下異常主要出現(xiàn)在IVS，心肌纖維中度肥厚，局灶間質(zhì)纖維化，局灶可見縮短的和異常的纖維交織及空泡化。

目前已報道的甲減出現(xiàn)ASH患者絕大多數(shù)因甲減癥狀就診，無明顯心臟相關(guān)的主訴和體征，這些患者并無左心室流出道梗阻。而當(dāng)ASH導(dǎo)致流出道梗阻時，可出現(xiàn)胸痛，疼痛程度與梗阻程度相關(guān)。這種疼痛與心絞痛不易鑒別。有文獻報道[4]，3%嚴(yán)重甲減的患者會出現(xiàn)心絞痛，另有3%患者在激素替代治療中出現(xiàn)心絞痛。在激素替代治療過程中，心絞痛可以保持不變、減輕或消失。但心肌梗死或猝死并不常見，因此是否應(yīng)放寬甲減患者血管造影檢查的指征目前尚存爭議。出現(xiàn)流出道梗阻的患者體格檢查時在第三、四肋間可聞及高調(diào)收縮期雜音。

目前多數(shù)報道中，甲狀腺功能檢查表現(xiàn)為血總T4或游離T4降低、TSH升高，也有僅TSH升高的個案報道。Shenoy等[4]研究以 T4小于 3.0 μg/dl、TSH升高作為甲減人群進行研究。Felices等[5]報道的案例中游離T4處于正常范圍內(nèi)（1.11 ng/dl，正常值0.90～1.70 ng/dl），TSH高于正常范圍（23.52 U/ml，正常值 0.30～4.20 U/ml）。Altman 等[8]的案例報道中，患者總T4低于正常值（案例一14 nmol/L，案例二19 nmol/L，正常值60～150 nmol/L），TSH高于正常值（案例一 70.5 μIU/ml，案例二 44.8 μIU/ml，正常值1.5～8 μIU/ml）?；颊叩男碾妶D常表現(xiàn)為各導(dǎo)聯(lián)QRS波低電壓[4-5，8]。有報道左胸導(dǎo)聯(lián)T波倒置，或心電圖類似心臟肥大的表現(xiàn)。部分患者胸片提示心胸比增大，也有部分患者的胸片完全正常。

患者的超聲心動圖除表現(xiàn)為IVS與LVPW不對稱性增厚外，在節(jié)段性室壁運動功能 [室間隔收縮厚度增加百分比（%SST）、左心室后壁收縮厚度增加百分比（%SLPT）、右心室室壁收縮厚度增加百分比（%SRVT）] 和心室整體功能 [左心室收縮縮短分?jǐn)?shù)（%FSLV）]上也存在異常。Shenoy等[4]研究顯示，在研究的20例患者中，18例%SST降低，激素替代治療后得到改善。而%SST正常的患者中，1例合并高血壓，另1例室間隔正常，但經(jīng)過激素替代治療后%SST增加了80%。%SLPT多數(shù)患者正常，治療后也未得到有意義的改變。多數(shù)患者%SRVT異常，經(jīng)過治療后18例中15例%SRVT增加，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。%FSLV存在很大差異，20例中只有8例在治療后得到了明確的增加。

目前已報道的多數(shù)患者經(jīng)過3～6個月左旋甲狀腺素替代治療后，甲狀腺功能恢復(fù)正常，IVS、RVW、室壁運動功能及心電圖表現(xiàn)均得到了有意義的改善。Shenoy和Goldman[4]的研究共納入20例甲減患者，經(jīng)過至少6個月激素替代治療后，血漿T4水平恢復(fù)正常，16例患者TSH恢復(fù)正常；19例患者治療前IVS增厚，17例治療后IVS厚度下降，13例恢復(fù)正常。治療前室間隔正常的患者年輕、體型偏小，激素替代治療后IVS厚度進一步減小。而治療前后IVS未發(fā)生變化的患者合并有高血壓或冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭。IVS/LVPW在治療前均高于正常值者，治療后17例下降，12例恢復(fù)正常。Altman等[8]的研究中，5歲患兒經(jīng)過甲狀腺素片替代治療3月后，甲狀腺功能恢復(fù)正常。超聲心動圖示 IVS/LVPW 減小至 1.2：1（治療前為 1.6：1），IVS與正常平均值只差1個標(biāo)準(zhǔn)差。18個月后患者心室結(jié)構(gòu)及左心室收縮時間間隔均恢復(fù)正常。此外，β受體阻滯劑在甲減出現(xiàn)心絞痛的患者中可能出現(xiàn)冠狀動脈痙攣，因此使用時需要謹(jǐn)慎。

ASH是一種遺傳性、獨立的臨床情況，但也可繼發(fā)于其他疾病，諸如主動脈瓣疾病、高血壓、甲狀腺功能亢進癥，而且在健康運動員中也可觀察到。目前有學(xué)者認為，以ASH為表現(xiàn)形式的甲減性心肌病主要出現(xiàn)在年長的患者，是后負荷增加的適應(yīng)性代償肥大。這種肥大可以逆轉(zhuǎn)，且預(yù)后良好。

那么是不是所有的甲減患者均會出現(xiàn)ASH呢？Kotake等[9]報道的2例甲減患者中，1例為68歲女性，超聲心動圖表現(xiàn)為心肌肥厚；而另1例69歲女性則表現(xiàn)為左心室擴張，IVS和左心室游離壁運動幅度減低，左心室收縮功能下降。2例患者在甲狀腺功能恢復(fù)正常后，超聲心動圖表現(xiàn)也恢復(fù)正常。后續(xù)研究顯示[10]，經(jīng)超聲心動圖證實，甲減患者中ASH的發(fā)生率不會超過24.7%。因此甲減患者并非都會出現(xiàn)ASH。而目前仍缺少關(guān)于甲減人群中哪些患者會出現(xiàn)ASH的研究。曾有學(xué)者認為，甲減持續(xù)時間越長發(fā)生心肌肥厚的可能性越大。然而，從Altman等[8]報道的案例中可以看出，臨床出現(xiàn)甲減11月大的嬰兒和5歲的兒童均可出現(xiàn)心肌肥厚。Shenoy等[4]的研究中發(fā)現(xiàn)1例11歲患者，甲減病史1～2年，但未出現(xiàn)心肌肥厚。那么甲減越嚴(yán)重的患者是否越容易出現(xiàn)心肌肥厚呢？盡管目前仍缺少這方面的研究及報道，但是我們可以發(fā)現(xiàn)在已報道的研究當(dāng)中，甲減與亞臨床甲減均可出現(xiàn)心肌肥厚，Altman等[8]認為，TSH的水平不會影響患者是否發(fā)生心肌肥厚。因此，已有研究不支持甲狀腺功能減退持續(xù)時間和嚴(yán)重程度與心肌肥厚的發(fā)生存在相關(guān)性。

動物實驗已經(jīng)證實甲狀腺激素對心肌細胞、間質(zhì)及心室功能有著復(fù)雜的影響[11]。已有研究發(fā)現(xiàn)甲減狀態(tài)也能夠?qū)е滦氖抑厮芎托呐K功能的損傷[12]。而在這一領(lǐng)域的臨床文獻非常稀少，僅僅提供了甲狀腺激素與心臟功能參數(shù)變化相關(guān)。一項由Chen等[13]進行的體外實驗證實，甲減能夠?qū)е聀ro-α1（I）膠原mRNA的增加，T3可通過作用于甲狀腺激素受體（TR） β1抑制這種效應(yīng)。甲狀腺激素能夠通過增加間質(zhì)金屬蛋白酶-1的活性來加速Ⅰ型和Ⅲ型膠原的分解[14]。長期隨訪的隊列研究需要進一步探索在心肌肥厚中甲狀腺功能狀態(tài)起到的作用，并為早期臨床干預(yù)降低危險因素改善患者預(yù)后提供理論依據(jù)。

2 肥厚型心肌病合并甲狀腺功能減退癥

關(guān)于甲狀腺激素水平和肥厚型心肌?。℉CM）患者預(yù)后的資料非常有限。研究證實，甲減、亞臨床甲減與左心室舒張功能受損相關(guān)[15]。有限的文獻報道中指出，TSH水平處于正常高值的HCM患者較正常低值的患者，左心室舒張功能障礙更為嚴(yán)重[16]。在TSH水平處于正常高值的HCM患者中，左心室舒張功能降低程度與TSH升高的程度呈正比。越來越多的證據(jù)顯示，TSH處于正常高值與輕度亞臨床甲減相關(guān)，而且發(fā)生臨床甲減的風(fēng)險也增加[17]。遺憾的是，目前沒有HCM合并臨床或亞臨床甲減的相關(guān)研究，因此還不能斷言甲減在HCM中的明確臨床意義。已有研究證實[18]，在亞臨床甲減患者中，經(jīng)過激素替代治療，左心室舒張功能異?？梢员荒孓D(zhuǎn)。但是目前仍沒有在HCM患者中證實激素替代治療對心功能的影響。因此對于這些人群是否應(yīng)該進行激素替代治療仍有爭議。

N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）是目前已知的HCM預(yù)后預(yù)測指標(biāo)之一[19]。甲狀腺激素對心肌有著復(fù)雜的直接和間接影響，因此將可能成為指導(dǎo)HCM危險分層和治療潛在的檢測指標(biāo)。

3 甲狀腺功能減退癥對預(yù)后的影響

已有研究提示甲狀腺激素水平，尤其是游離T3水平與心功能惡化相關(guān)[20]。

具有生物活性的T3影響心肌幾個重要結(jié)構(gòu)和功能蛋白基因編碼過程，對離子泵和酶有著廣泛的非基因組效應(yīng)[21]。由抗甲狀腺藥物誘導(dǎo)的甲減大鼠模型證實，SERCA-2a 和α肌球蛋白重鏈的表達減少，而隨著甲狀腺激素水平的下降受磷蛋白和β重鏈增加，代表了心力衰竭中心肌功能蛋白的典型表現(xiàn)[11]。

甲狀腺激素通過降低間質(zhì)膠原而減少纖維化，通過重塑離子通道表達減少心律失常的發(fā)生和持續(xù)時間。甲減對心肌纖維化的影響已經(jīng)引起了高度的重視。在動物實驗中，甲減對心肌纖維化有影響[11]：甲減能夠?qū)е聀ro-α1（I）膠原mRNA的增加。我們假設(shè)甲狀腺功能減退會對心力衰竭的預(yù)后產(chǎn)生影響。這種甲狀腺功能狀態(tài)與心力衰竭預(yù)后的復(fù)雜關(guān)系在過去的數(shù)十年中一直存在爭議。Kozdag等[22]報告了在111例游離T3/游離T4比值低于1.7的擴張型心肌病患者中死亡風(fēng)險增高。Iervasi等[23]報告了在573例不同心臟疾病患者的意大利隊列中，低T3綜合征是死亡預(yù)測因子。在另一項入選了3 121例心臟病患者的意大利隊列中，亞臨床甲減也被認為是死亡的預(yù)測因子[24]。2012年，6項前瞻性隊列薈萃分析[25]顯示在甲減狀態(tài)下的患者死亡風(fēng)險增加。

綜上所述，部分甲減患者可以出現(xiàn)ASH，但并非均出現(xiàn)，出現(xiàn)室間隔肥厚的患者經(jīng)過甲狀腺激素替代治療后可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，但目前仍缺乏大型的臨床研究進一步證實。同時，部分肥厚型心肌病患者TSH可處于正常高值，可能是亞臨床甲減的早期表現(xiàn)；而TSH處于正常高值的患者心室舒張功能障礙較處于正常低值的患者更嚴(yán)重。這一定論仍需大型的臨床研究及基礎(chǔ)研究的證實。